202512. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirán-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202512B ninnel, kinidinnel, efedrinnel stb. — előnyösen (R)vagy (S)-a-metü-benzil-aminnal] reagáltatjuk, a képződő diasztereomer sókat a fent ismertetett módon szétválasztjuk, az optikailag aktív savat savas kezeléssel felszabadítjuk, majd a megfelelő észteren keresztül a racém vegyületek előállításánál ismertetett módon a megfelelő optikailag aktív (I) általános képletű vegyületté alakítjuk. A rezolválást továbbá oly módon is elvégezhetjük, hogy a (ül) vagy (IV) általános képletű észternek megfelelő savat optikailag aktív alkohollal reagáltatjuk, a képződő diasztereomer észterek keverékét kristályosítással vagy kromatografálással szétválasztjuk. Optikailag aktív alkohol-rezolválószerként pl. mentolt, bomeolt, 2-oktanolt, 2,3-bután-diol t stb. alkalmazhatunk. A fenti rezolválási eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a 2R,3R- bután-diol monoészterét és a (ül) vagy (IV) általános képletű észterekből leszánnaztatható savakat alkalmazzuk. Az eljárást előnyösen hagyományos Fisher-féle észterezéssel, erős savas katalizátor (előnyösen p-toluol-szulfonsav) jelenlétében hajthatjuk végre. A (IV) általános képletű savak diasztereomer észtereit a megfelelő (Hl) általános képletű diasztereomer észtereknek (VI) általános képletű dihalogén-alkánokkal a fenti szokásos módszerekkel történő alkilezésével állíthatjuk elő. A rezolválást előnyösen nagy teljesítőképességű folyadékkromatográfiás módszerekkel (HPLC) végezhetjük el. A szétválasztás után a (IV) általános képletű savakból nyert diasztereomer észtereket a racém vegyületekkel kapcsolatban ismertetett eljárásokkal alakítjuk a megfelelő rezolvált (I) általános képletű savakká. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Az összes reakciót inert atmoszférában (argon) hajtjuk végre. A .szokásos feldolgozás” vagy a „szokásos módon dolgozzuk fel” kifejezésen a megadott oldószerrel történő háromszori extrakció értendő. A szerves extraktumokat ezután egyesítjük, vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vízsugárszivattgyúval előidézett vákuumban bepároljuk. A maradékot 40-50 'C-on nagyvákuumban állandó súlyig szárítjuk. Az oszlopkromatografálást szilikagélen (0,063-0,2 mm) végezzük el. 1. példa 30,4 g 2’,4’-dihidroxi-acetofenon, 28,8 g levulinsav-etilészter, 21,3 g pirrolidin és 400 ml toluol elegyét 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, miközben a vizet Dean-Stark féle csapda segítségével eltávolítjuk. A reakcióelegyet jégfürdőn lehűtjük és 300 ml 1,2 n vizes sósavval kezeljük A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük, majd éterrel kezeljük és a vizes réteget elválasztjuk A szerves oldatot 1,2 n sósavval mossuk A savas vizes oldatokat egyesítjük és éterrel kétszer extraháljuk A szerves oldatokat egyesítjük, vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és só-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk 19 A visszamaradó vörös olajat (42 g) 400 g kovasavgélen kromatografáljuk és 9:1 arányú toluol-etilacetát eleggyel eluáljuk Narancsszínű viszkózus olaj alakjában 32,2 g racém-3-(3,4-dihidro-7-hidroxi-2-metü-4-oxo-2H-1 -benzopirán-1 -ü)-propá nsav-etilésztert kapunk. Kitermelés: 58,1 %. 2. példa 1,5 g racém 3-(3,4-dihidro-7-hidroxi-2-metü-4- OXO-2H-1 -benzopirán-2-ü)-propánsav-etilészter és 8 ml tetrahidrofurán oldatához keverés és jégfürdőn való hűtés közben 1,4 ml bór-trifluorid-éterátot adunk 2 perc alatt. Az elegyet 0-5 *C-on 5 percen át keverjük majd 5,4 ml 1 mólos tetrahidrofurános borán-oldatot adunk hozzá. A keverést 0-5 ‘C-on 2,5 órán át folytatjuk, majd az elegyet jégecet hozzáadásával megbontjuk Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk és a maradékot metilén-kloridban oldjuk Az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó narancsszínű olajat 50 g szilikagélen kromatografáljuk és 4:1 arányú hexán-etilacetát eleggyel eluáljuk Színtelen olaj alakjában 0,9 g racém 3-(3,4-dihidro-7-hidroxi-2-metü-l-benzopirán-2-ü)-prop ánsav-etüésztert akpunk, kitermelés 63%. Analízis Ci 5H20O4 képletre: számított: C: 68,16, H: 7,63%, talált: C: 67,86, H: 7,60%. 3. példa 120 mg 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperzió és 0,5 ml vízmentes N,N-dimetil-formamid szuszpenziójához keverés közben 292 mg racém 3 -(3,4-dihidro-7-hidroxi-2-metü-2H-1 -benzopirán-2-il)-propánsav-etüészter 3 ml vízmentes N,N-dimetü-formamiddal képezett oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 25 percen át keverjük, ekkor 364 mg 4’-(3-bróm-propoxi)-2'-hidroxi- 3'-n-propü-acetofenon és 3 ml vízmentes N,N-dimetil-formamid oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 21 órán át szobahőmérsékleten keverjük, éterrel és híg sósavval kezeljük és éterrel a szokásos módon feldolgozzuk 523 mg narancsszínű olajat kapunk, amelyet 50 g szilikagélen kromatografálunk és 19:1 arányú toluol-etilacetát eleggyel eluálunk Halványsárga olaj alakjában 257 mg racém 3-[7-(3- /4-acetil~3-hidroxi-2-propil-fenoxi/-propoxi)-3,4 -dihidro-2-metü-2H-1 -benzopirán-2-U]-propáns av-etilésztert kapunk. Kitermelés: 46,5%. Analízis C29H38O7 képletre: számított: C: 69,86, H: 7,68%, talált: C: 69,65, H: 7,73%. 4. példa 1,55 g, a 3. példa szerint előállított észtert 35 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyben felveszünk és keverés közben 2,3 g lítium-hidroxi-monohidrátot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 22 órán át keverjük, vízzel hígítjuk és éterrel háromszor extraháljuk. Az éteres extraktumot elöntjük). A vizes oldatot pH 1 értékre savanyítjuk telített vizes oxálsav hozzáadásával és éterrel a szokásos módon feldolgozzuk. Viszkózus sárga olaj alakjában 1,4 g racém 3-[7-(3-/4-acetü-3-hidroxi-2-20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
