202512. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirán-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
.HU 202512 B 81. példa 2 g (4 mülimól) racém 6-acetü-7-/5-(4-acetü-3- hidroxi-2-propü-fenoxi)-pentüoxi/-3,4-dihidro- 2H-l-benzopirán-2-karbonsav és 15 ml etanol oldatához 0,242 g (2 millimól) d-(+)-a-metü-benzüamin és 4 ml éter oldatát adjuk. A kapott oldatot 10 ml éterrel hígítjuk és 0 °C-on állni hagyjuk. A kiváló csapadékot vákuumban leszűrjük és éterrel mossuk. Etanolos átkristályosítás után 0,742 g (60%) színtelen szilárd anyagot kapunk (op.: 167-170 °C), amely túlnyomórészt a (S)-sav d-amin sójából áll. A kapott sót etil-acetátban szuszpendál juk és 1 n sósavval kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Szilárd anyag alakjában 0,58 g (S)-6-acetil-7-/5-(4-acetü-3-hidroxi-2- propü-fenoxi)-pentiloxi/-3,4-dihidro-2H-l-benzo pirán-2-karbonsavat kapunk. A termék mintáját diazometánnal észterezzük. A kapott metü-észter enantiomer összetételét folyadékkromatográfiás úton 30 cm-es Prikle kovalens fenil-glicin oszlopon megelemezzük. Az analízis szerint a fenti rezolválási eljárással kapott karbonsav 95,3% (S)-enantiomert (kevésbé poláros metil-észter) és 4,7% (R)-enantiomert (polárosabb metü-észter) tartalmaz. 82. példa 6 g (26 mülimól) racém 3,4-dihidro-7-hidroxi- 2H-l-benzopirán-2-karbonsav-etüészter, 6,8 g (54 millimól) benzü-klorid, 7,5 g (54 mülimól) vízmentes kálium-karbonát, 4,5 g (27 mülimól) kálium-jodid és 100 ml aceton elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása meüett 7 órán át forraljuk. Az aceton nagy részét vákuumban eltávolítjuk és a maradékot etü-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. 17,4 g sárga olajat kapunk, amelyet szüikagélen kromatografálunk és 19:1 arányú toluol-etüacetát eleggyel eluálunk. Sárga olaj alakjában 6,9 g racém 3,4-dihidro-7-(fenü-metoxi)-2H-l-benzopirán-2 -karbonsav-etüésztert kapunk. Kitermelés: 78%. 83. példa A 82. példa szerint előállított vegyületet (6,9 g, 22 mülimól) 70 ml toluolban oldjuk és az oldatot - 78 °C-ra hűtjük (szárazjeges acetonos fürdőben), majd keverés közben 15,6 ml 25%-os toluolos diizobutü-alumínium-hidrid-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcíóelegyet -78 °C-on 2 órán át keverjük, majd előbb 2,5 ml metanolt és utána 2 n sósavat és jeget adunk óvatosan hozzá. Az elegyet etü-acetáttal extraháljuk, a szerves extraktumokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot (7,6 g) szüikagélen kromatografáljuk és 9:1 arányú toluol-etilacetát eleggyel eluáljuk. Halványsárga olaj alakjában 5,6 g racém 3,4-dihidro-7-(fenü-metoxi)-2H-l -benzopirán-2-karboxaldehidet kapunk. Kitermelés: 70%. 84. példa A 30. példában ismertetett eljárással analóg módon 2,7 g (10 mülimól), a 83. példa szerint előáüított 45 aldehidet 3,7 g (10,6 mülimól) (karbetoxi-metüén)trifenü-foszforánnal kondenzálunk, 30 ml toluolban. A reakciót 100 °C-on másfél órán át folytatjuk. A nyersterméket 50 g szüikagélen kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. Halványsárga olaj alakjában 3,0 g racém 3-/3,4-dihidro-7-(fenü-metoxi)- 2H-1 -benzopirán-2-il/-propénsav-etüésztert kapunk (az E- és Z-izomerek keveréke). Kitermelés: 88,8%. 85. példa 3 g (8,9 mülimól), a 84. példa szerint előállított propénsav-észtert 0,3 g 10%-os paüádium/szén katalizátor jelenlétében, atmoszférikus nyomáson, szobahőmérsékleten, 35 ml etü-acetátban hidrogénezünk. A katalizátor leszűrése és az oldószer eltávolítása után viszkózus olaj alakjában 2,4 g racém 3-/3,4-dihidro-7-hidroxi-2H-l-benzopirán-2-il/propánsav-etüésztert kapunk. 86. példa A 41. példában ismertetett eljárással analóg módon a 85. példa szerint előáüított propánsav-észtert racém 3-/6-acetü-3,4-dihidro-7-hidroxi-2H-l - benzopirán-2-il/-propánsav-etüészterré alakítjuk. A kapott sárga olaj (1,4 g 54%) áüás közben kristályosodik. A terméket szüikagélen történő kromatografálással és 19:1 arányú toluol-etüacetát eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. 87. példa A 65. példában ismertetett eljárással analóg módon a 86. példa szerint előáüított acetü-propánsavésztert (1,4 g, 4,79 mülimól) racém 3-[6-acetü-7- /(5-bróm-pentü)-oxi/-3,4-dihidro-2H-l-benzopir án-2-il]-propánsav-etUészterré alakítjuk. Kitermelés: 1,6 g (76%). A kapott sárga olaj áüás közben kristályosodik. A terméket szüikagélen történő kromatografálással és 19:1 arányú toluol-etüacetát eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. 88. példa A 87. példa szerinti eljárással előáüított brómésztert (1,6 g, 3,63 mülimól) a 67. példában ismertetett eljárással analóg módon racém 3-[6-acetü-7- /5-(4-acetü-3-hidroxi-2-propü-fenoxi)-pentU-oxi/ -3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-ü]-propánsav-et üészterré alakítjuk, 2\4’-dihidroxi-3’-propü-acetofenonnal végzett alküezéssel. Szüikagélen történő kromatografálás és 9:1 és 4:1 arányú toluol-etüacetát elegyekkel végzett eluálás után 79%-os kitermeléssel (1,6 g) halványsárga olajat kapunk. 89. példa A 88. példa szerint előáüított észtert (1,6 g, 2,89 mülimóL) a 69. példa szerinti elszappanosítással analóg módon 1 g racém 3-[6-acetü-7-/5-(4-acetü- 3-hidroxi-2-propü-fenoxi)-pentüoxi/-3,4-dihidro -2H-l-benzopirán-2-ü]-propánsawá alakítjuk. Kitermelés: 66%. Op.: 126,5-129 *C (etüacetát és hexán elegyéből, majd acetonitrüből történő átkristályosítás után). Analízis C30H38O8 képletre: számított: C: 68,42, H: 7,27%, talált: C: 68,42, H: 7,49%. 46 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 24
