202512. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirán-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202512B 2H-l-benzopirán-2-karbonsav-etüészterből racém 3,4-dihidro-7-acetil-6-hidroxi-2-metíl-2H-1 -ben -zopirán-2-karbonsav-etilésztert állítunk elő 65,5/os kitermeléssel, viszkózus olaj alakjában, a 37. példa szerinti eljárással analóg módon. 52. példa 96,5 g racém 3,4-dihidro-7-acetü-6-hidroxi-2- metil-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-etilészterből a 39. példában ismertetett eljárással analóg módon racém 7-acetü-6-/3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propüfenoxi)-propoxi/-3,4-dihidro-2-meti]-2H-l-benzo pirán-2-karbonsavat állítunk elő, habszerű anyag alakjában, 65,7%-os kitermeléssel. 53. példa 1,14 g 4-benziloxi-2-hidroxi-benzaldehid, 0,125 g l,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán és0,65 g akrilnitril elegyét argon-atmoszférában 2 órán át 80- 85 'C-on melegítjük. Az oldószer eltávolítása után a maradékot 1:1 arányú tetrahidrofurán-éter elegyben oldjuk, 1 n nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A nyersterméket (1,10 g) szilikagélen kromatografáljuk. 0,6 g 7-(fenü-metoxi)-2H-l-benzopirán-3-karbonitrilt kapunk, kitermelés: 45,7%. A színtelen szilárd anyag etilacetát-hexán elegyből történő kristályosítás után 95-98 'C-on olvad. Analízis C17H13O2 képletre: számított: C: 77,55, H: 4,98, N: 5,32%, talált: C: 77,41, H: 5,00, N: 4,80%. 54. példa 2,2 g 7-(fenil-metoxi)-2H-l-benzopirán-3-karbonitrilt 40 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán-etanol elegyben oldunk és 20 ml 2 n kálium-hidroxid-oldat hozzáadása után a reakcióelegyet argon-atmoszférában 21 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután további 10 ml 2 n káliumhidroxid-oldatot adunk hozzá és az elegyet keverés közben további 27 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 1 n sósavval megsavaynítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott narancsszínű szilárd anyagot (2,2 g) 0,3 g p-toluol-szulfonsav-monohidrátot tartalmazó 30 ml etanolban oldjuk, az oldatot argon-atmoszférában 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, az oldószer nagyrészét eltávolítjuk és a maradékot éterrel extraháljuk. Az extraktumot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. 2,3 g nyers etilésztert kapunk, amelyet szilikagélen történő kromatografálással tisztítunk. Kristályos anyag alakjában 1,4 g 7-(fenil-metoxi)-2H-l-benzopirán-3-karbonsav-etilésztert kapunk. 55. példa 1,4 g, az 54. példa szerint előállított észtert 25 ml vízmentes etanolban oldunk és atmoszférikus nyomáson 0,2 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A katalizátort diatomaföldön leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 0,9 g racém 3,4-dihidro-7-35 hidroxi-2H-1 -benzopirán-3-karbonsav-etilésztert kapunk. 56. példa Az 55. példa szerint előállított etüésztert a 42. példában ismertetett eljárással analóg módon 17,7%-os összkitermeléssel racém 7-/3-(4-acetü-3- hidroxi-2-propü-fenoxi)-propoxi/-3,4-dihidro-2H -l-benzopirán-3-karbonsawá alakítjuk. A színtelen szilárd anyag etüacetát-éter-hexán elegyből történő kristályosítás után 153,5-155,5 "C-on olvad. Analízis C24H28O7 képletre: számított: C: 67,28, H: 6,59%, talált: C: 67,46, H: 6,66/. 57. példa 0,9 g racém 7-hidroxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-3-karbonsav-etüésztert 5 ml piridinben oldunk és 1,2 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd éterrel hígítjuk. A szerves réteget 2 n sósavval, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. 1,2 g nyers acetátot kapunk, amelyet 10 ml jégecetben oldunk és 1 ml bór-trifluoridéteiátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 100 "C-on argon-atmoszférában 6 órán át keverjük, majd lehűtjük és étert adunk hozzá. A szerves fázist vízzel többször mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 1,0 g narancssárga olaj marad vissza, amelyet a 41. példában ismertetett eljárással analóg módon etanollal észterezünk. Racém 6-acetü-7-hidroxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-3-kar bonsav-etilésztert kapunk. 58. példa Racém 6-acetü-7-hidroxi-3,4-dihidro-2H-lbenzopirán-3-karbonsav-etilésztert a 39. példában ismertetett eljárással analóg módon racém 6-acetil- 7-/3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propü-fenoxi)-propoxi /-3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-3-karbonsawá alakítunk. A színtelen szilárd anyag etilacetát-hexán elegyből történő kristályosítás után 127-129 "C-on bomlás közben olvad. Analízis C26H30O8 képletre: számított: C: 66,37, H: 6,43%, talált: C: 66,45, H: 6,43%. 59. példa A 41. példában ismertetett eljárással analóg módon 11,3 g racém 7-hidroxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-etilésztert nyers racém 7- hidroxi-6-acetil-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2- karbonsawá alakítunk (11 g, kitermelés: 93%). 1 g üy módon előállított nyers savat 3,8 g (-)(2R,3R)-bután-diol 30 ml toluollal képezett oldatával reagáltatunk, 0,2 g p-toluol-szulfonsav-monohidrát jelenlétében. A reakcióelegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük, telített nátrium-hidrogén-karbonátoldatba öntjük és a terméket éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel kétszer mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az éteres extraktumot vízzel kétszer mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az oldószer eltávolítása után 1,8 g nyersterméket kapunk, amely a 6-36 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
