202512. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirán-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

HU 202512B

acetil- és 8-acetil-mono-butándiol-észter-származékok kb. 7:1 arányú keverékéből áll. A termék nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztítása után viszkózus halványsárga olaj alakjában 0,8 g [2R,S-2-[( lRx,2Rx)]]-6-acetil-7 - hidroxi-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-l-metil-2-h idroxi-propil-észtert kapunk.

60. példa

A 25. példában ismertetett eljárással analóg módon 3,5 g [2R,S-2-[(lRx,2Rx)]]-6-acetil-7-hidroxi-3,4-dihidro-2H-l -benzopir án-2-karbonsav-l -met il-2-hidroxi-propil-észter, 12 ml 1,5-dibróm-pentán, 7,2 g vízmentes kálium-karbonát, 100 ml aceton és 50 ml N,N-dimetil-formamid felhasználásával 2,6 g [2R,S-2-[(lRx,2Rx)]]-6-acetil-7-(5-brómpentil)-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbonsa v-2-hidroxi-l-metil-propil-észtert állítunk elő. Kitermelés: 50%. A kapott terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás úton (2:1 arányú toluol-etilacetát elegy) visszakeringetéssel szétválasztjuk. A kevésbé poláros diasztereoizomer etil-éteres átkristályosítása után 786 mg [2S-[2ß(lRx,2Rx)]]-6-acetil-7-[(5-bróm-pentil)-oxi]-3,4-dihidro-2H-l- benzopirán-2-karbonsav-2-hidroxi-l-metil-propil-és ztert kapunk, op.: 94,5-98 °C; [a]D= -7,99° (c-1, kloroform). Színtelen szilárd anyag.

Analízis C2iH29Br06 képletre: számított: C: 55,15, H: 6,39%,

talált: C: 54,79, H: 6,20%.

A polárosabb diasztereoizomer etiléteres átkristályosítása után 1,03 g [2R-[2a(lRx,2Rx)]]-6-acetil-7-[(5-bróm-pentil)-oxi]-3,4-dihidro-2H-l- benzopirán-2-karbonsav-2-hidroxi-l-metil-propil-és ztert kapunk. Op.: 80-83 °C, [oc]25D“ -21,49' (c-1, kloroform). Színtelen szilárd anyag.

Analízis C2iH29BrOó képletre: számított: C: 55,15, H: 6,39%,

talált: C: 55,06, H: 6,39%.

61. példa

A 26. példában ismertetett eljárással analóg módon 199,8 mg [2S-[2ß(lRx,2Rx)]]-6-acetil-7-[(5- bróm-pentil)-oxi]-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán- 2-karbonsav-2-hidroxi-1 -metil-propil-észtert 2,,4’-dihidroxi-3’-n-propil-acetofenonnal alkilezünk. Szilikagél-oszlopon történő kromatografálással történő tisztítás után 106 mg (42,8%) [2S[2ß(lRx,2Rx)]j -6-acetil-7-[5-(4-acetil-3-hidroxi-2- propil-fenoxi)-pentiloxi]-3,4-dihidro-2H-l-ben zopirán-2-karbonMiv-2-hidroxi-1 -metil-propil-és ztert kapunk; [a]25D- -7,25' (c-1, kloroform). Op.: 124-127,5 °C (etilacetát-hexán elegyből történő átkristályosítás után).

Analízis C32H42O9 képletre: számított: C: 67,35, H: 7,42%,

talált: C:67,14,H:7,51%.

62. példa

A 61. példában ismertetett eljárással analóg módon 554 mg, a 60. példa szerint előállított 2R-brómésztert [2R-[2a(lRx,2Rx)]]-6-acetil-7-[5-(4-acetil-3- hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentiloxi]-3,4-dihidro 2H-1 -benzopirán-2-karbonsav-2-hidroxi-1 -meti

37

1-propil-észterré alakítunk. Kitermelés: 72,6%. Op.: 100-105 'C; [a]25D- -15,75' (c-1, kloroform), etilacetát-hexán elegyből történő átkristályosítás

után).

Analízis C32H42O9 képletre: számított: C: 67,35, H: 7,42%,

talált: C: 66,98, H: 7,39%.

63. példa

405 mg, a 61. példa szerint előállított 2S-izomerésztert 0,6 g lítium-hidroxid-monohidráttal 10 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyben a 4. példában ismertetett eljárással analóg módon elszappanosítunk. Etilacetát-hexán elegyből történő kristályosítás után 185 mg (S)-6-acetil-7-/5-(4-acetil-3- hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentiloxi/-3,4-dihidro -2H-l-benzopirán-2-karbonsavat kapunk. Kitermelés: 52,2%. Op.: 94-97,5 'C, [a]25D- +1,25° (c-1, kloroform).

Analízis C28H34O8 képletre: számított: C: 67,45, H: 6,87%,

talált: C: 66,60, H: 6,70%.

64. példa

A 63. példában ismertetett eljárással analóg módon 502 mg, a 62. példa szerint előállított 2R-izomer-észterből kiindulva 185 mg (R)-6-acetil-7-/5- (4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentiloxi/-3,

4- dihidro-2H-1 -benzopirán-2-karbonsavat kapunk (etilacetát-hexán elegyből történő kristályosítás után). Kitermelés: 40,7%. Op.: 102,5-108 'C, [a] d- -1,02° (c-1, kloroform).

Analízis C28H34O8 képletre: számított: C: 67,45, H: 6,87%,

talált: C: 67,26, H: 6,78%.

65. példa

1 g (4,5 millimól) racém 3,4-dihidro-7-hidroxi- 2H-l-benzopirán-2-karbonsav-etilészter, 3,7 ml (27,2 millimól) 1,5-dibróm-pentán, 2 g (14,5 millimól) vízmentes kálium-karbonát, 30 ml aceton és 15 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 20 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet lehűtjük és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk.

7,2 g sárga folyadékot kapunk, amelyet 50 g szilikagélen kromatografálunk és 19:1 és 9:1 arányú toluol-etilacetát elegyekkel eluálunk. Halványsárga olaj alakjában 1,2 g racém 7-/(5-bróm-pentil)-oxi/-3,4- dihidro-2H-1 -benzopir án-2-karbonsav-etilészter t kapunk, kitermelés: 72%.

66. példa

A 65. példában ismertetett eljárással analóg módon, a megadott kiindulási anyagokból a felsorolt vegyületeket állítjuk elő. Az összes vegyületet szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk és halványsárga olaj alakjában izoláljuk.

Racém 6-acetil-7-hidroxi-3,4-dihidro-8-propil- 2H-1-benzopirán-2-karbonsav-etilészter és 1,5- dibróm-pentán reakciójával racém 6-acetil-7-/(5- bróm-pentil)-oxi/-3,4-dihidro-8-propil-2H-l-ben zopirán-2-karbonsav-etilésztert;

38

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

20