202512. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirán-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
KJ 202512B propil-acetofenon, 1,6 g vízmentes kálium-karbonát, 25 mlaceton és 12 ml dimetil-formamid elegyét keverés közben 23 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 1 n sósavat adunk óvatosan hozzá és a terméket éterrel extraháljuk. Az éteres réteget nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 3,6 g narancssárga olajat nyerünk. Szüikagélen történő kromatografálás után 1,4 g alkilezett etü-észtert kapunk. A nyert terméket 20 ml tetrahidforufánban oldjuk, 2,6 g lítium-hidroxid-monohidrát és 20 ml víz oldatát adjuk hozzá és 23 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet megsavanyítjuk, a terméket éterrel extraháljuk, nátrium-ldorid-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. 1,3 g halványsárga savat kapunk, amelyet szüikagél-oszlopon kromatografálunk. Fehér kristályos anyag alakjában 0,554 g racém 7-[3-/(4-acetü-3-hidroxi-2-propü)-fenoxi/propoxi]-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbon savatkapunk, kitermelés: 28,7%, op.: 142,5-145 °C. Analízis C24H28O7 képletre: számított: C: 67,28, H: 6,59%, talált: C: 67,34, H: 6,62%. 43. példa 0,840 g racém 6-acetU-7 -hidroxi-kromán-2-karbonsav-etüésztert a 39. példában ismertetett eljárással analóg módon 49,5%-os kitermeléssel racém 6-acetü-7-/3-(4-acetü-3-hidroxi-2-propil-fenoxi) -propoxi/-3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2- karbonsavvá alakítunk. A színtelen szilárd anyag 176— 178,5 °C-on olvad (bomlás; etü-acetátból). Analízis C26H30O8 képletre: számított: C: 66,37, H: 6,43%, talált: C: 66,27, H: 6,39%. 44. példa 5,52 g 7-hidroxi-8-propü-kromon-2-karbonsavetüésztert a 36. példában ismertetett eljárással analógmódon 43,5%-os kitermeléssel racém 7-hidroxi- 8-propü-kromán-2-karbonsav-etilészterré hidrogénezünk. Viszkózus halványsárga olajat kapunk. 45. példa A 41. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,3 g racém 3,4-dihidro-7-hidroxi-8-propü- 2H-l-benzopirán-2-karbonsav-etilésztert 79,5%os kitermeléssel a megfelelő 6-acetü-származékká alakítunk. Viszkózus olajat nyerünk. 46. példa A 42. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,0 g racém 7-hidroxi-8-propü-kromán-2-karbonsav-etilésztert racém 7-[3-/4-acetil-3-hidroxi- 2-propü-fenoxi/-propoxi]-3,4-dihidro-8-propü-2 H-l-benzopirán-2-karbonsawá alakítunk. A halványsárga szilárd anyag 105-107 ”C-on olvad. Analízis C27H34O7 képletre: számított: C: 68,92, H: 7,28%, talált: C: 69,06, H: 7,29%. 47. példa 0,85 g racém 6-acetü-7-hidroxi-8-propil-kromán-2-karbonsav-etüészter, 1,2 g vízmentes káli33 um-karbonát, 2,3 ml 1,3-dibróm-propán, 0,1 g 18- korona-6-éter és 20 ml acetonitrü elegyét 23 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, éterrel hígítjuk. A szerves fázist nátrium-ldorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Sárga olaj alakjában 1,2 g bróm-propüszármazékot nyerünk. A kapott bromidot a 39. példában ismertetett eljárással analóg módon 2’,4’-dihidroxi-3’-propü-acetofenonnal történő alkilezéssel, majd elszappanosítással racém 6-acetil-7-/3-(4- acetil-3-hidroxi-2-propü-fenoxi)-propoxi/-3,4-di hidro-8 -propü-2H-1 -benzopirán-2-karbonsawá alakítjuk. Összkitermelés: 40%. Afenti savat színtelen, 108-110,5 °C-on olvadó szüárd anyag (etü-acetát—hexán elegyből) alakjában kapjuk. Analízis C29H36O8 képletre: számított: C: 67,95, H: 7,08%, talált: C: 68,16, H: 7,20%. 48. példa A 39. példában ismertetett eljárással analóg módon járunk el azzal a változtatással, hogy 1,3-dibróm-propán helyett 1,5-dibróm-pentánt alkalma zunk. A racém 6-acetil-7-hidroxi-3,4-dihidro-2H- 1 -benzopirán-2-karbonsav-etüészterből 32,8%-«. kitermeléssel racém 6-acetü-7-/5-(4-acetü-3-hidroxi-2-propil-fenoxi)-pentüoxi/-3,4-dihidro-2H-J -benzopirán-2-karbonsavat állítunk elő. A szintéi ;n szüárd anyag 113-115 °C-on olvad (etüacetát- -hexán elegyből). Analízis C28H34O8 képletre: számított: C: 67,45, H: 6,87%, talált: C: 67,61, H: 6,80%. 49. példa A 39. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy 1,3-dibróm-propán helyett 1,7-dibróm-heptánt alkalmazunk. Ily módon racém 6-acetü-7-hidroxi-3,4-dihidro-2H-lbenzopirán-2-karbonsav-etüészterből racém 6- acetü-7-/7-(4-acetü-3-hidroxi-2-propü-fenoxi)-h eptüoxi/-3,4-dihidro-2H-l-benzopirán-2-karbon savat állítunk elő. A színtelen szüárd anyag etü-acetát és hexán elegyéből történő kristályosítás után 133-135 °C-on olvad. Összkitermelés: 39,1%. Analízis C30H38O8 képletre: számított: C: 68,42, H: 7,27%, talált: C: 68,22, H: 7,18%. 50. példa A 39. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,62 g racém 8-acetü-7-hidroxi-3,4-dihidro- 2H-l-benzopirán-2-karbonsav-etüészterből racém 8-acetü-7-/3-(4-acetü-3-hidroxi-2-propü-fenoxi) -propoxi/-3,4-dihidro-2H-l -benzopirán-2- karbonsavat állítunk elő, 27,7%-os összkitermeléssel. A színtelen szilárd anyag etü-acetát és hexán elegyéből történő kristályosítás után 146,5-148,5 'C- on olvad. Analízis C26H30O8 képletre: számított: C: 66,37, H: 6,43%, talált: C: 66,51, H: 6,47%. 51. példa 0,125 g racém 3,4-dihidro-6-hidroxi-2-metü-34 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
