202512. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirán-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202512B 36. példa 8,75 g 6-hidroxi-kromon-2-karbonsav-etilészter és 200 ml ecetsav oldatát 2 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében 3,45 bar nyomáson szobahőmérsékleten 17 órán át rázatás közben hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 7,85 g nyersterméket kapunk, amelyet nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítunk (oldószer-rendszer: 3:1 arányú hexán-etüacetát elegy). 4,9 g tiszta kristályos racém 3,4-dihidro-6-hidroxi-2H-l-benzopirán-2-karbo nsav-etüésztert kapunk, kitermelés: 59%. A színtelen szüárd anyag 72-74 °C-on olvad. Analízis C12H14O4 képletre: számított: C: 64,85, H: 6,35%, talált: C: 64,57, H: 6,45%. 37. példa 2,23 g racém 6-hidroxi-kromán-2-karbonsavetilészter és 30 ml ecetsav oldatába 20-25 °C-on bór-trifluorid gázáramot vezetünk. A gáz bevezetése alatt az exoterm reakció kézbentartása céljából a hőmérsékletet hidegvizes fürdő segítségével szabályozzuk (30-40 perc). A hűtőfürdőt eltávolítva a reakcióelegyet 5 órán át 80 °C-on melegítjük, majd lehűtjük és óvatosan telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és jég elegyébe öntjük. A terméket 1:1 arányú tetrahidrofurán-éter eleggyel eluáljuk. Az oldószer eltávolítása után kapott nyersterméket szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. Viszkózus olaj alakjában 1,6 g racém 7-acetü-6-hidroxi-3,4-dihidro-2H-1 -benzopirán-2-karbonsav-etilészter t kapunk. Kitermelés: 60%. 38. példa A 42. példában ismertetett eljárással analóg módon 1,0 g racém 6-hidroxi-kromán-2-karbonsavetilészterből 27,3 %-os kitermeléssel racém 6-/3-(4- acetü-3-hidroxi-2-propü-fenoxi)-propoxi/-3,4-di hidro-2H-l -benzopirán-2-karbonsavat állítunk elő. Afehér kristályos anyag 125-127 °C-on olvad. Analízis C24H28O7 képletre: számított: C: 67,28, H: 6,59%, talált: C: 67,27, H: 6,67%. 39. példa 1,6 g racém 7-acetil-6-hidroxi-kromán-2-karbonsav-etüészter, 3,0 g kálium-karbonát, 5 ml 1,3- dibróm-propán, 60 ml vízmentes aceton és 30 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét keverés közben 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószer nagy részét vákuumban eltávolítjuk, éterrel hígítjuk és óvatosan 1 n sósavval kezeljük. A szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers bróm-propü-származékot (2,1 g) 30 ml acetonban oldjuk és 1,2 g 2\4’-dihidroxi-3’-propü-acetofenon, 2,5 g vízmentes kálium-karbonát, 30 ml vízmentes aceton és 30 ml dimetil-formamid elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet 25 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett enyhén forraljuk. Az oldószer nagy részének eltávolítása után a terméket éterrel extraháljuk, az éteres extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az oldószer 31 eltávolítása után kapott nyersterméket (3,1 g) szüikagélen kromatografáljuk. 1,3 g kívánt észtert kapunk, kitermelés: 43%. A terméket oly módon hidrolizáljuk, hogy 1,3 g észter 18 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához 2,2 g lítium-hidroxid-monohidrát és 18 ml víz oldatát adjuk. A zavaros reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 1 n sósavba öntjük és a terméket éterrel extraháljuk. A szerves fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott viszkózus sárga olajat (1,2 g) szilikagél-oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk. Fehér kristályos anyag alakjában 0,778 g racém 7-acetü-ó-/3-(4-acetü-3- hidroxi-2-propü-fenoxi)-propoxi/-3,4-dihidro-2H -l-benzo-pirán-2-karbonsavat kapunk, kitermelés: 27,3%. Op.: 140,5-142,5 “C (etü-acetátból). Analízis C26H30O8 képletre: számított: C: 66,37, H: 6,43%, talált: C: 66,44, H: 6,51%. 40. példa 1,09 g 7-hidroxi-kromon-2-karbonsav-etüészterből a 36. példában ismertetett hidrogénező eljárással 53%-os kitermeléssel racém 7-hidroxi-kromán-2-karbonsav-etüésztert állítunk elő. A kristályos szilárd anyag etilacetát-hexán elegyből történő kristályosítás után 81 -82,5 ”C-on olvad. Analízis C12H14O4 képletre: számított: C: 64,85, H: 6,35%, talált: C: 64,60, H: 6,26%. 41. példa 1.1 g racém 7-hidroxi-kromán-2-karbonsav-etilésztert 10 ml 1:1 arányú ecetsavanhidrid-piridin eleggyel kezelünk és a reakcióelegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószer eltávolítása után nyert maradékot (1,2 g) 12 ml jégecetben oldjuk és 126 g bór-trifluorid-éterátot adunk hozzá. A reakcióelegyet 17 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett enyhén forraljuk, majd lehűtjük, óvatosan nátrium-hidrogén-karbonát és jég elegyébe öntjük és a terméket 1:1 arányú tetrahidrofuránéter eleggyel extraháljuk. Az oldószer eltávolítása után 1,1 g nyers racém 7-hidroxi-6-acetil-kromán-2-karbonsavat kapunk. A terméket a következőképpen alakítjuk át a megfelelő etü-észterré: 1.1 g nyers savat vízmentes etanolban 10 g p-toluol-szulfonsav jelenlétében 17 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Az oldószer nagy részét eltávolítjuk. A terméket 1:1 arányú tetrahidrofurán-éter eleggyel extraháljuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. 1,2 g nyers etü-észtert kapunk, amely a 6-acetil- és 8-acetüszármazék kb. 7:1 arányú elegyéből áll. A terméket szilikagél-oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk. Színtelen kristályok alakjában 0,7 g racém 6-acetü-3,4-dihidro-7-hidroxi-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-etilésztert kapunk, kitermelés: 53,5%. Op.: 93,5-95,5 °C (etilacetát-hexán elegyből történő kristályosítás után). 42. példa 1 g racém 7-hidroxi-kromán-2-karbonsav-etilészter, 1,6 g 4’-(3-bróm-propoxi)-2’-hidroxi-3’-32 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
