202512. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirán-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202512B tett eljárással analóg módon 1,5 g 4’-(3-bróm-propoxi)-2’-hidroxi-3 ’-n-propil-acetofenonnal alkilezünk, 12,16 millimól nátrium-hidrid és 10 millimól nátrium-jodid jelenlétében, N,N-dimetU-formamidban. Az 1,5 g lítium-hidroxid-monohidráttal történő elszappanosítás után kapott nyers savat szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk. Csaknem fehér, 108-110,5 'C-on olvadó termék alakjában 1,6 g racém 6-[3-(4-acetü-3-hidroxi-2- propil-fenoxi)-propoxi]-3,4-dihidro-2-metil-2H-l -benzopirán-2-karbonsavat kapunk. Analízis C25H30O7 képletre: számított: C: 67,86, H: 6,83%, talált: C: 67,92, H: 6,97%. 12. példa 365 mg 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid diszperziót hexánnal mosunk és 32 ml vízmentes N,N-dimetil-fonnamidban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés közben 1 g racém 3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-6-hidroxi-2H-l-benzopi rán-2-karbonsav-metilésztert adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük, majd 3,2 ml (4,47 g) allil-bromidot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet további 90 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 3 ml metanolt adunk hozzá. Az elegyet vízbe öntjük és éterrel a szokásos módon feldolgozzuk. 1,8 g borostyánszínű olajat kapunk, amelyet szilikagél-oszlopon kromatografálunk és preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás úton (szüikagél, 19:1 arányú exán-etilacetát elegy) tisztítunk. Halványsárga olaj alakjában 772 mg (67,2%) racém 3,4-iihidro-2,5,7,8-tetrametil-6-(2- propeniloxi)-2H-l-benzopirán-karbonsav-metüés ztert kapunk. A terméket ledesztilláljuk [fp.: 105- 107 "C (fürdőhőmérséklet), 0,02 Hgmm]. A kapott olaj állás közben megszilárdul, op.: 68-70 °C. Analízis C18H24O4 képletre: számított: C: 71,03, H: 7,95%, talált: C:71,37,H:7,90%. 13. példa 1,8 g racém 3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-6-(2- propenüoxi)-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-meti lészter és 36 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához 1,98 g borán-dimetüszulf id elegyet adunk keverés és jégfürdőn történő hűtés közben. A reakcióelegyet 1,5 órán át 0-5 “C-on keverjük, majd 9 ml víz hozzácsepegtetésével megbontjuk. Az elegyet 10 percen át 0-5 'C-on keverjük, az elegyhez 6,84 ml 3 n nátrium-hidroxid-oldatot, majd 2,2 ml 30%-os hidrogén-peroxidot csepegtetünk. Az elegyet 5- 10 "C-on 1 órán át keverjük, majd 7 ml 3 n sósavat adunk hozzá. Az elegyet éterrel a szokásos módon dolgozzuk fel. 2 g olajat kapunk, amelyet preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás úton (szilikagél; 1:1 arányú hexán-etilacetát elegy) tisztítunk. Színtelen olaj alakjában 1,22 g (64%) racém 3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-6-(3-hidroxi-propo xi)- 2H-l-benzopirán-2-karbonsav-metilésztert kapunk. 23 Analízis C18H26O5 képletre: számított: C:67,06,H:8,13%, talált: C: 67,39, H: 8,19%. 14. példa 0,3 g racém 3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-6-(3- hidroxi-propoxi)-2H-1 -benzopirán-2-karbonsav -metüészter, 5 ml vízmentes metüén-klorid és 0,33 ml trietil-amin oldatához 0,17 ml metán-szulfonil-kloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük, majd 1 n sósavval kezeljük és metüén-kloriddal a szokásos módon feldolgozzuk Olaj alakjában 0,461 g racém 3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-6-(3-metán-szulfoniloxi -propoxi)-2H-l-benzopirán-2-karbonsav-metüés ztert kapunk; az olajat további tisztítás nélkül használjuk fel. 15. példa A14. példa szerint előállított nyers metán-szulfonát (kb. 0,932 millimól), 595 mg nátrium-jodid és 5 ml aceton elegyét szobahőmérsékleten 43,5 órán át keverjük, majd vízzel kezeljük és éterrel a szokásos módon feldolgozzuk (az éteres extraktumokat híg nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal mossuk). Az olajos terméket (391 mg) 20 g szilikagélen kromatografáljuk és 19:1 és 9:1 arányú hexán-etilacetát eleggyel eluáljuk Színtelen olaj alakjában 306 mg racém, 3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametil-6-(3-jódpropoxi)-2H-1 -benzopirán-2-karbonsav-metilész tért kapunk, kitermelés: 76,0%. Másik kísérletben az ily módon előállított szüárd jodid kristályosítás után 73-75,5 °C-on olvad. 16. példa 0,137 g 2\4*-dihidroxi-3’-n-propü-acetofenon, 0,195 g vízmentes kálium-karbonát és 3 ml vízmentes NJí-dimetil-formamid elegyét 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a 15. példa szerint előállított jodidnak (0,306 g) 5 ml N,N-dimetü-formamiddal képezett oldatát adjuk hozzá és a reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten, majd 31 órán keresztül 60 ‘C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 1 n sósavval kezeljük és éterrel a szokásos módon feldolgozzuk. Az olajos terméket (0,406 g) 20 g szüikagélen kromatografáljuk és 4:1 arányú hexán-etilacetát eleggyel eluáljuk. Halványsárga olaj alakjában 0,291 racém 6-[3-(4-acetü-3- hidroxi-2-propil-fenoxi)-propoxi]-3,4-dihidro-2,5 ,7,8 -tetrametü-2H-l -benzopirán-2-karbon- savmetilésztert kapunk, kitermelés: 82,5%. Másik kísérletben etanolos kristályosítás után 121-123°C- on olvadó színtelen szilárd anyagot kapunk. Analízis C29H38O7 képletre: számított: C: 69,86, H: 7,68%, talált: C: 69,31,H: 7,67%. 17. példa 0,246g, a 16. példa szerint előállított metüészter, 0,227 g nátrium-hidroxid, 8 ml metanol és 2 ml víz elegyét szobahőmérsékleten másfél órán át keverjük, majd 1 n sósavat adunk hozzá és éterrel a szokásos módon feldolgozzuk. A nyersterméket éterben újraoldjuk és az oldatot híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A vizes lúgos fázist 2 n sósavval megsavanyítjuk és éterrel a szokásos módon feldolgozzuk. Állás közben kristályosodó sárga olaj alakjában 0,161 g terméket kapunk, kitermelés: 67,3%. Benzol-hexán elegyből történő átkristályosí-24 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
