202512. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirán-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202512B tás után 137-139 °C-on olvadó színtelen szilárd anyag alakjában racém 6-[3-(4-acetü-3-hidroxi-2- propü-fenoxi)-propoxi]-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetra metil-2H-1 -benzopiráa-2-karbonsavat kapunk. Analízis C28H36O7 képletre: számított: C: 69,40, H: 7,49%, talált: C: 69,28, H: 7,58%. 18. példa 1,42 g racém 3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametü-6- hidroxi-2H-l-benzopirán-2-ecetsav-metilésztert a 12. példában ismertetett eljárással analóg módon 2,79 g allil-bromiddal alldlezünk, 5,58 millimól nátrium-hidrid jelenlétében, vízmentes N,N-dimetüformamidban. Sárga olaj alakjában 1,35 g racém 3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametü-6-(2-propenüoxi)- 2H-l-benzopirán-2-ecetsav-metilésztert kapunk. Kitermelés: 83,1% (szilikagélen történő kromatografálás és 9:1 arányú hexán-etilacetát eleggyel végezett eluálás után). Analízis C19H26O4 képletre: számított: C: 71,67, H: 8,23%, talált: C: 71,54, H: 8,25%. 19. példa 10 ml 1 mólos jéghideg tetrahidrofurános boránoldathoz keverés közben 2 ml (1,64 g) ciklohexán és 6 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük. Az elegyet másfél órán át 0-5 ”C-on keverjük. A képződő diciklohexü-borán szuszpenzióhoz 1,59 g, a 18. példa szerint előállított allü-éter 4 ml tetrahidr of uránnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át 0-5 “C-on, majd 18 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, s ekkor 20 ml 1 mólos metanolos nátrium-acetát-oldatot, majd 23,8 ml 0,4 mólos metanolos jód-oldatot csepegtetünk hozzá. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd 3,1 ml vizes nátrium-tioszulfát-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet vízbe öntjük és éterrel a szokásos módon feldolgozzuk. A nyersterméket (4,4 g) 100 g szilikagélen kromatografáljuk és 19:1 és 9:1 arányú hexán-etilacetát elegyekkel eluáljuk. Olaj dákjában 1,71 g (76,7%) racém 3,4-dihidro-6-(3-jód-propoxi)- 2,5,7,8-tetrametü-2H-l-benzopirán-2-ecetsav-m etilésztert kapunk. 20. példa A16. példában ismertetett eljárássd analóg módon 328 mg 2\4’-dihdiroxi-3’-n-propil-acetofenont 756 mg, a 19. példa szerinti jodiddal alkilezünk, 467 mg vízmentes kálium-karbonát jelenlétében, vízmentes N,N-dimetil-fonnamidban. 0,789 g (91,1%) racém 6-[3-(4-acetü-3-hidroxi-2-propüfenoxi)-propoxi]-3,4-dihidro-2,5,7,8-tetrametü- 2H-1 -benzopirán-2-ecetsav-metüésztert kapunk, szilikagélen történő kromatografálás és 4:1 arányú hexán-éter eleggyel végzett eluálás után, sárga olaj dákjában. 21. példa 0,669 g, a 20. példa szerint előállított metil-észtert a 17. példában ismertetett eljárással andóg módon nátrium-hidroxiddd elszappanosítunk. A nyers savat 30 g szilikagélen kromatografáljuk és 25 2:1 arányú hexán-etüacetát eleggyel elud juk. Sárga üvegszerű anyag dákjában 0,386 g racém 6-[3-(4- acetü-3-hidroxi-2-propü-fenoxi)-propoxi]-3,4-di -hidro-2,5,7,8-tetrametü-2H-l-benzopirán-2-ece t-savat kapunk. Kitermelés: 59,6%. Andízis C29H38O7 képletre: számított: C: 69,86, H: 7,68%, tddt: C: 69,63, H: 7,89%. 22. példa 0,8 g racém 3,4-dihidro-7-hidroxi-2-metü-8-npropil-2H-1 -benzopirán-2-propánsav-etilészter és 8 ml piridin oldatához keverés közben 0,37 g ecetsavanhidridet adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, majd jegesvízbe öntjük és éterrel a szokásos módon feldolgozzuk (az egyesített éteres extraktumokat 1 n sósawd és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattd is mossuk). Az olajos terméket (1,0 g) 50 g szüikagélen kromatografáljuk és 19:1 arányú toluol-etilacetát eleggyel elud juk. Hdványsárga olaj dákjában 0,575 g racém 3-(7-acetoxi-3,4-dihidro-2-metü-8-n-propü-2H-l-benzopir án-2-il)-propánsav-etilésztert kapunk. Kitermelés: 63,3%. Analízis C20H28O5 képletre: számított: C: 68,94,H: 8,10%, tddt: C: 68,73, H: 8,06%. 23. példa 276 mg racém 3-(7-acetoxi-3,4-dihidro-2-metil- 8-n-propil-2H-1 -benzopirán-2-il)-propánsav-etil észter és 2 ml jégecet szuszpenziójához keverés közben szobahőmérsékleten 0,21 ml bór-trifluorid-éterátot adunk. A reakcióelegyet 105 ”C-on 24 órán át keverjük, majd lehűtjük és éterrel hígítjuk. Az éteres oldatot vízzel és nátrium-klor id-oldattd mossuk és a szokásos módon feldolgozzuk. 298 mg sárgásbarna olajat kapunk, amelyet 30 g szüikagélen kromatograf dunk és 4:1 arányú toluol-etüacetát elegygyel eludunk. Csaknem fehér, szüárd anyag dákjában 183 mg racém 3-(6-acetü-3,4-dihidro-7-hidroxi-2-metü-8-n-propü-2H-l-benzopirán-2-ü)-pro pánsavat kapunk. Op.: 154-156 ‘C, kitermelés: 72,1%. Andízis Ci 8H24O5 képletre: számított: C: 67,48, H: 7,55%, tddt: C: 67,17, H: 7,72%. 24. példa 692 mg racém 3-(6-acetü-3,4-dihidro-7-hidroxi-2-metü-8-n-propü-2H-l-benzopirán-2-ü)-pro pánsav és 100 mg p-toluol-szulfonsav-monohidrát 10 ml vízmentes etanoüd képezett oldatát 17 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmaza mellett forrd juk. A kapott oldatot lehűtjük és kevés nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, majd vákuumban bepároljuk az etanol eltávolítása céljából. A maradékot éterrel kezeljük és az éteres oldatot a szokásos módon dolgozzuk fel. 752mg sárga olajat kapunk, amelyet 50 g szilikagélen kromatografdunk és 4:1 arányú toluol-etilacetát eleggyel eludunk. Sárga olaj dákjában 706 mg racém 3-(6- acetü-3,4-dihidro-7-hidroxi-2-metü-8-n-propü- 2H-1 -benzopirán-2-ü)-propánsav-etüésztert kapunk, kitermelés: 93,9%. 26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
