202512. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirán-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202512B propil-fenoxi/-propoxi)-3,4-dihidro-2-metü-2H-l -benzopirán-2-ü]-propánsavat kapunk. Kitermelés: 95,8%. Analízis C27H34O7 képletre: számított: C: 68,92, H: 7,28%, talált: C: 68,62, H: 7,23%. 5. példa 3,88 g 2’,4’-dihidro-3’-n-propil-acetofenon, 3,17 g levulinsav-etilészter, 0,83 ml pirrolidin és 20 ml toluol elegyét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a víz eltávolítása közben Dean-Stark feltét alkalmazása mellett, 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott sötét vörösbarna elegyet lehűtjük, 25 ml 1 n sósavval kezeljük és szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Víz hozzáadása után & reakcióelegyet éterrel a szokásos módon feldolgozzuk. A kapott sötétvörös olajat (5,1 g) 100 g szilikagélen kromatografáljuk és 9:1 és 4:1 arányú toluol-etü-acetát eleggyel eluáljuk. Sárga olaj alakjában 2,9 g racém 3-(3,4-dihidro-7-hidroxi-2-metil-4-oxo-n-propil-2H-l-benzopirán-2-ü) -propánsav-etüésztert lápunk, kitermelés: 45,3%. Analízis Ci 8H24O5 képletre: számított: C: 67,48, H: 7,55, talált: C: 67,31,H: 7,54%. 6. példa A 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 257 mg racém 3-(3,4-dihidro-7-hidroxi-2-metü-4-oxo-8-n-propü-2H-1 -benzopirán-2-ü)-prop ánsav-etüésztert borán-tetrahidrofurán eleggyel és bór-trifluorid-éteráttal redukálunk. Halványsárga olaj alakjában 195 mg racém 3-(3,4-dihidro-7-hidroxi-2-metü-8-n-propü-2H-l-benzopirán-2-il)propánsav-etüésztert kapunk (szlikagélen történő kromatografálás után). Analízis C18H26O4 képletre: számított: C: 70,56, H: 8,55%, talált: C: 70,01, H: 8,28%. 7. példa 108 g 50%-os, hexánnal előmosott, ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió 1 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal képezett szuszpenziójához keverés közben 268 g racém 3-(3,4-dihidro-7-hidroxi- 2-metü-3-n-propü-2H-l-benzopirán-2-il)-propán sav-etilészter és 3 ml vízmentes N,N-dimetil-formamid oldatát adjuk szobahőmérsékleten 1 perc alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd 313 mg 4’-(3-bróm-propoxi)- 2’-hidroxi-3’-n-propü-acetofenon 3 ml vízmentes N,N-dimetü-formamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután 0,3 g nátrium-jodidot adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd a reakciót 1 ml víz hozzáadásával leállítjuk. 30 perc elteltével 0,3 g lítium-hidroxid-monohidrát és 1 ml víz oldatát adjuk hozzá, majd a keverést 3 órán át folytatjuk. Az elegyet 1 n sósavval pH 1 értékre savanyítjuk és éterrel a szokásos módon feldolgozzuk. A kapott olajos narancsszínű terméket (1,7 g) 50 g szilikagélen kromatografáljuk és 4:1 arányú toluol-etüacetát eleggyel eluáljuk. Viszkózus sárga olaj alakjában 310 mg racém 3-[7-(3- /4-acetil-3-hidroxi-2-n-propil-fenoxi/-propoxi)-3 21 ,4-dihidro-2-metU-8-n-propü-2H-l- benzopirán- 2-ü]-propánsavat kapunk, kitermelés: 69,1% (vákuumban 60 °C-on történő szárítás után). Analízis C30H40O7 képletre: számított: C: 70,29, H: 7,87%, talált: C: 70,19,H: 7,99%. 8. példa 15 g 2’,5’-dihidro-acetofenont 14,2 g levulinsavetüészterrel 12,3 ml pirrolidin jelenlétében 200 ml toluolban az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. A nyersterméket (20,5 g) magasnyomású folyadékkromatográfiás úton (szüikagél; 2:1 arányú hexán-etilacetát elegy) tisztítjuk. Sárga olaj alakjában 17,6 g racém 3-(3,4-dihidro-6- hidroxi-2-metil-4-oxo-2H-l-benzopirán-2-ü)-pro pánsav-etüésztert kapunk, kitermelés: 64,1%. Analízis Ci 5H18O5 képletre: számított: C: 64,74, H: 6,52%, talált: C: 64,28, H: 6,64%. 9. példa 8,25 g racém 3-(3,4-dihidro-6-hidroxi-2-metü- 4-OXO-2H-1 -benzopirán-2-ü)-propánsav-etüészter és 50 ml vízmentes diglim oldatához 7,29g bór-trifluorid-éterátot csepegtetünk keverés közben jégfürdőn történő hűtés közben* Az elegyet 10 percen át 0-5 °C-on keverjük, majd 1,75 g borán-dimetüamin komplexet adunk hozzá. A keverést szobahőmérsékleten 1 órán át folytatjuk, majd 5 ml jégecetet adunk hozzá, és az oldatot hideg vízbe öntjük és éterrel a szokásos módon feldolgozzuk (az egyesített szerves extraktumokat nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal is mossuk). A nyerstermék jelentős mennyiségű kiindulási ketont is tartalmaz és a fenti redukciós eljárásnak és feldolgozásnak ismét alávetjük. 8,1 g sárga olajat kapunk, amelyet preparatív magasnyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítunk (szilikagél; 2:1 arányú hexán-etilacetát elegy). Sárga olaj alakjában 5,8 g racém 3-(3,4-dihidro-6-hidroxi-2-metil-2H-1 -benzopirán-2-il)-p ropánsav-etilésztert kapunk, kitermelés: 74,1%. 10. példa A 7. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,695 g racém S.d-dihidro-ő-hidroxi^-metih lH-benzopirán-2-propánsav-etilésztert 0,939 g 4’(3-bróm-propoxi)-2’-hidroxi-3’-n-propü-acetofe nonnal alkilezünk, nátrium-hidrid és nátrium-jodid jelenlétében, vízmentes N,N-dimetü-formamidban. Elszappanosítás után (1,25 g lítium-hidroxidmonohidráttal) 1,4 g nyers savat kapunk. 50 g szüikagélen történő kromatografálás és 9:1 és 4:1 arányú toluol-etUacetát elegyekkel történő eluálás után színtelen olaj alakjában 0,837 g racém 3-[6-(3- /4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenoxi/-propoxi)-3,4 -dihidro-2-metil-2H-1 -benzopirán-2-U]-propánsa vat kapunk, kitermelés: 67%. Analízis C27H34O7 képletre: számított: C: 68,92, H: 7,38%, talált: C: 68,36, H: 7,20%. 11. példa 0,9 g racém 3,4-dihidro-6-hidroxi-2-metü-2H- l-benzopirán-2-karbonsavat a 7. példában ismerte22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
