202511. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mevinsav és analógjai laktonizálására
HU 202511B egy erős sav mint katalizátor jelenlétében végezzük. Miután a szabad hidroxi-sav — lakton egyensúly beállt, a reakcióelegyhez vizet adunk szakaszosan olyan mennyiségben, amely elegendő a laktonnak a reakcióelegyből való teljes kikristályosodásához. A laktonnak ez az eltávolítása az egyensúlyt folyamatosan eltolja a laktonképződés irányába és így a laktonizálást teljessé teszi, A találmány szerinti eljárásban tehát a laktont folyamatosan eltávolítjuk a reakcióelegyből, ahol képződött, miáltal minimalizáljuk a lakton és a reakcióelegy közötti kölcsönhatást, illetve azokat a mellékreakciókat, amelyek a dimer képződéshez vezetnek. így olyan lakton terméket kapunk, amely mentes a korábbiakban ismert laktonizálási eljárásoknál nehézségeket okozó szennyeződésektől. A találmány szerinti eljárást az A reakcióvázlatban mutatjuk be. Ebben a reakcióvázlatban R jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, Rl jelentése metü-vagy hidroxicsoport, a és b egyaránt kettőskötést vagy a és b közül az egyik egyszeres kötést vagy a és b egyaránt egyszeres kötést jelent. A találmány szerinti eljárás fő előnye a technika állása szerint ismert eljárásokhoz képest a megnövekedett termelékenységben és a termék megnövekedett tisztaságban rejlik. Az ismert eljárásokat nagy mértékben hígítótt (0,1 mólos) közegben haj tják végre a dimer-képződés minimalizálása céljából. A találmány szerinti eljárás értelmében a laktonizálást lényegesen nagyobb koncentrációknál (például 24 mól) végre lehet hajtani, ami a termelékenység igen lényeges javulását jelenti. Továbbá a technika állása szerint ismert eljárásoknál szükség van egy olyan járulékos lépésre, amelynek során a lakton elkülönítését megelőzően az oldószert betöményítik, a találmány szerinti eljárás esetében ezzel szemben a reakcióelegyből a lakton közvetlenül elkülöníthető. Ebből is látható a találmány szerinti eljárásnak az ismert eljáráshoz képest nagyobb hatékonysága. Ami a termék tisztaságát illeti, az ismert eljárással félig tiszta termék kapható, amely 0,4-0,8 tömegei mennyiségben igen nehezen eltávolítható dimer szennyeződést tartalmaz. Ezzel szemben a találmány szerinti laktonizálási eljárás esetében ez a szennyeződés 0,2 tömeg% alá csökkenthető. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált hidroxi-savak vagy sóik az (I) általános képlettel jellemezhetők. Ebben a képletben R jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, R i jelentése metü- vagy hidroxÜcsoport, a és b egyaránt kettőskötést vagy a és b közül az egyik egyszeres kötést vagy a és b egyaránt egyszeres kötést jelentés Z jelentése hidrogénatom vagy ammonium kation. A találmány szerinti eljárásban oldószerként vízzel elegyedő szerves oldószereket használhatunk. A konkrét esetben használt oldószert a kristályosítási jellemzők alapján határozzuk meg, azaz figyelembe vesszük a hidroxi-sav vagy sója és a lakton szolubüitása közötti különbséget, a kristályosítási szelektivitást és a kristályosodás kineti-3 Icáját a víz és az említett szerves oldószer alkotta elegyben. Az e célra alkalmazható oldószerek közé tartozik például az ecetsav, acetonitril, aceton és metanol, de előnyösen ecetsavat, acetonitrilt vagy acetont használunk. A laktonizálás sebessége az alkalmazott savas katalizátor erősségétől és koncentrációjától függ. Bármely szervetlen vagy szerves, egy lakton képződését katalizálni képes savasságé savat használhatunk. A felhasználható savakra példaképpen megemlítjük a hangyasavat, foszforsavat, trifluor-ecetsavat, kénsavat, hidrogén-kloridot, perklórsavat, ptoluol-szulfonsavat és a metán-szulfonsavat. A laktonizálást 20 °C és 30 °C, előnyösen 20 °C és 25 °C között végezhetjük. Lényeges, hogy a hőmérséklet 30 °C fölé ne emelkedjék, mert ez fokozott melléktermék-képződéshez vezet. Az előnyös fém kationok az alkálifémek, így például a nátrium vagy a kálium kationjai; az alkáliföldfémek, így például a kalcium vagy a magnézium kationjai; és más fémek, így például az alumínium, vas, cink, réz, nikkel vagy kobalt kationjai. Előnyösek az alkálifém-kationok, alkáliföldfém-kationok és az alumínium-kationok, a leginkább előnyösek a nátrium-, kalcium- és alumínium-kationok. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése 1-10 szénatomos alkücsoport, Rí jelentése metücsoport és Z jelentése hidrogén- vagy ammónium-katíon. Ezek közül a vegyületek közül is előnyösek azok, amelyek (I) általános képletében R jelentése szekbutü- vagy 1,1-dimetü-propücsoport, Rí jelentése metücsoport, Z jelentése ammónium-kation, míg a és b kettőskötést jelentenek. Ezeknek a vegyületeknek az előáüításánál szerves oldószerként előnyösen ecetsavat, acetonitrüt vagy acetont, míg savas katalizátorként trifluor-ecetsavat vagy metán-szulfonsavat használunk. Különösen előnyös, ha R jelentése 1,1-dimetü-propilcsoport. Ennek a vegyületnek az előáüításához szerves oldószerként ecetsavat, míg savas katalizátorként trifluor-ecetsavat vagy metán-szulfonsavat, előnyösen metán-szulfonsavat használunk. Egy további különösen előnyös vegyület az R helyén szek-butücsoportot tartalmazó vegyület, amelynek előállításához szerves oldószerként acetont, ecetsavat vagy acetonitrüt, míg savas katalizátorként trifluor-ecetsavat vagy metán-szulfonsavat használunk. A találmány szerinti eljárás megvüágítására a következő példákat ismertetjük. 1. példa 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-Dimetü-butirü-oxi)-2(S),6 (R)-dimetü-l,2,6,7,8,8a(R)-hexahidro-naftü-l(S) ]-etü]-4(R)-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2-onelőáüítása Nitrogéngáz-atmoszférában 12,5 g (nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálata szerint 97,9 tömeg% tisztaságú, 27,0 mmól) 7-/1,2,6,7,8,8a(R)hexahidro-2(S),6(R)-dimetü-8-(S)-(2,2-dimetübutirü-oxi)-l(S)-naftü/-3(R),5(R)-dihidroxi-heptán-karbonsav-ammónium-só 40 ml ecetsav, 20 ml víz és 3,84 g (33,7 mmól, 2,5 ml) trifluor-ecetsav elegyével készült keverékét 23-26 ’C-on 3 órán át ke4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
