202511. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mevinsav és analógjai laktonizálására
HU 202511 B verjük, majd 3 óra elteltével egyszerre hozzáadunk 10 ml vizet. Ettó'l kezdve a következő 15 ml víz hozzáadását egyenletesen végezzük 3 óra leforgása alatt. A termék lakton kristályosodni kezd ezalatt az idő alatt. A víz utolsó 35 ml térfogatú adagját 1 óra leforgása alatt adagoljuk. A reakcióelegyet ezután további 2 órán át keverjük, majd a trifluor-ecetsavat 5.0 ml (1,35 g NH3,79 mmól) tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat adagolása útján semlegesítjük. Az utóbbit lassan, hűtés közben adagoljuk a reakcióelegyhez. Ezt követően a reakcióelegyet további 1 órán át keverjük, majd a terméket kiszűrjük, ezután pedig ecetsav és víz 1:2 térfogatarányú elegyéből mintegy 100 ml-rel, majd 100 ml vízzel mossuk. A szűrőlepényt vákuumban 35 ’C-on tömegállandóságig megszárítjuk lassú nitrogéngáz-átáramoltatással, amikor 98,0%-.os tisztasággal (nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel vizsgálva) a cím szerinti vegyületet kapjuk. A dimer koncentrációja 0,2%-nál kisebb. 2. példa 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-Dimetil-butiril-oxi)-2(S),6( R)-dimetil-l,2,6,7,8,8a(R)-hexahidro-naftil-l(S)] -etil]-4(R)-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2 -on előállítása Nitrogéngáz-áramban 22-25 °C-on 40 ml ecetsav és 20 ml víz elegyében 12,5 g (95,4 tömeg% tisztaságú nagynyomású vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint, 27,6 mmól) 7-/1,2,6,7,8,8a(R)-hexahidro-2(S),6(R)-dimetii-8-(S)-(2,2-dimetil-buti ril-oxi)-l(S)-naftil/-3(R),5(R)-dihidroxi-heptánkarbonsav-ammónium-só és 0,075 g BHA (butilezett hidroxi-anizol) keverékét szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióhoz 2,94 g (2,00 ml, 30,6 mmól) metán-szulfonsavat adunk. 2 óra elteltével egyetlen adagban 10 ml vizet adagolunk, majd ettől a pillanattól kezdve 15 ml vizet kezdünk egyenletesen adagolni 3 óra leforgása alatt. Az utolsó 25 ml vizet szintén 1 óra leforgása alatt adjuk a reakcióelegyhez, végül további 1 órán át keverést végzünk. Ezt követően a metán-szulfonsavat 4.0 ml (1,35 g NH3,63,2 mmól) tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat adagolásával semlegesítjük, az adagolást hűtés közben lassan végezve. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd a kivált terméket kiszűrjük, ezt követően pedig először ecetsav és víz 1:2 térfogatarányú elegyéből 100 ml-rel, másodszor pedig 100 ml vízzel mossuk. A szűrőlepényt ezután 35 °C- on lassú nitrogéngáz-átáramoltatás mellett tömegállandóságig szárítjuk vákuumban, amikor 96,5%os tisztasággal (nagynyomású folyadékkromatografálással vizsgálva) a cím szerinti vegyületet kapjuk. A termékben a dimer koncentrációja kisebb, mint 0,2%. 3. példa 6(R)-[2-[8(S)-(2,2-Dimetil-butiril-oxi)-2(S),6( R)-dimetU-l ,2,6,7,8,8a(R)-hexahidro-naf til-1 (S)] -etü]-4(R)-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-pirán-2 -on előállítása A cím szerinti vegyület az í. vagy 2. példában ismertetett módon állítható elő, laktonizálandó kiin5 dulási anyagként azonban 7-/1,2,6,7,8,8a(R)-hexahidro-2(S),6(R)-dimetil-8(S)-(2-metil-butiril-oxi)-1 (S)-naf til/-3(R),5(R)-dihidroxi-heptán-karbons av-ammónium-sót használva. Alternatív módon szerves oldószerként használhatunk acetont vagy acetonitrüt, de semleges oldószer alkalmazása esetén a savat semlegesítjük pH-érzékelő jelenlétében pH 6 értékig. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek — a képletben Rjelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, Rl jelentése metü-vagyhidroxicsoport, a és b egyaránt kettőskötést vagy a és b közül az egyik egyszeres kötést vagy a és b egyaránt egyszeres kötést jelent, és Z jelentése hidrogénatom, ammonium kation — laktonizálására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet vízzel elegyedő szerves oldószer, víz és savas katalizátor keverékével közömbös gáz atmoszférájában 20-25 °C-on 2-3 órán át kezelünk, majd a reakcióelegyhez járulékos mennyiségű vizet adunk és így kristályos tömegként a (II) általános képletű lakton terméket — a képletben R, Rí, a és b jelentése a tárgyi körben megadott —kicsapjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (I) általános képletű vegyületet használunk, amelyben R jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, Rí jelentése metilcsoport, míg Z jelentése hidrogén- vagy ammónium-kation. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (I) általános képletű vegyületet használunk, amelyben R jelentése szek-butü- vagy 1,1 -dimetil-propilcsoport, míg a és b kettőskötést jelentenek. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként ecetsavat, acetonitrüt vagy acetont használunk. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savas katalizátorként hangyasavat, foszforsavat, trifluor-ecetsavat, kénsavat, hidrogénkloridot, perklórsavat, p-toluol-szulfonsavat vagy metán-szulfonsavat használunk. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (I) általános képletű vegyületet használunk, amelyben R jelentése 1,1-dimetü-propilcsoport. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként ecetsavat, ületve kiindulási (I) általános képletű vegyületként Z helyén ammónium-kationt tartalmazó vegyületet használunk. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savas katalizátorként trifluor-ecetsavat vagy metán-szulfonsavat használunk. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savas katalizátorként metán-szulfonsavat használunk. 10. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R helyén szek-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
