202511. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mevinsav és analógjai laktonizálására
HU 202511B A találmány tárgya új eljárás mevinsav és analógjai laktonizálására. Ismeretes, hogy a hiperkoleszterolémia egyike az elsődleges rizikófaktoroknak az ischémiás kardiovaszkuláris megbetegedések, például az arterioszklerózis, azaz az érelmeszesedés esetében. Ennek az állapotnak a kezelésére korábban például epesavszekvesztránsokat alkalmaztak, ezek azonban csak mérsékelten hatékonyak, ugyanakkor nagy menynyiségekben, azaz egyszeri beadáskor több gramm mennyiségben kell bevenni ezeket a vegyületeket, ráadásul fogyasztásuk nem túlságosan kellemes. A ma már kereskedelmi forgalomban kapható, Mevacor márkanevű, a 4 231 938. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert hatóanyag (lovastatin) egyike azoknak a rendkívül hatékony antihiperkoleszterolémiás ágenseknek, amelyek a koleszterin bioszintézisét úgy korlátozzák, hogy gátolják a HMG-CoA reduktáz enzim hatását. A természetes fermentációs termékeken, azaz a mevastatinon és a lovastatinon túlmenően ezek számos félszintetikus és teljesen szintetikus analógja ismert. A természetben előforduló vegyületek és ezek félszintetikus analógjai a (2) vagy (3) általános képlettel jellemezhetők. Ezekben a képletekben Z jelentése hidrogénatom vagy adott esetben fenil-, dimetil-amino- vagy acetil-aminocsoporttal szubjztituált, 1-5 szénatomos alkilcsoport, és R jeletnése (4) általános képletű csoport, az utóbbiban pedig Q jelentése (5) vagy (6) általános képletű csopot, R3 hidrogénatomot vagy hidroxücsoportot jelent, Rz jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, míg a, b, c és d adott esetben jelenlévő kettőskötésekre utal, különösen ha b és d kettőskötést jelent, vagy pedig a, b, c és d egyaránt egyszeres kötéseket jelentenek, azzal a megkötéssel, hogy ha a jelentése kettőskötés, akkor Q jelentése C-vagyp-. CH3 YT Ilyen analógok ismertek a 4 346 227. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból, például a Q helyén HCO-CH csoportot hordozó pravastatin. A természetben előforduló vegyületek és félszintetikus analógjaik előállítása során a lakton és a dihidroxi-sav formák elegye képződik. A Mevacor márkanevű anyagot (amelynél Q jelentése CH3- CH) lakton formájában hozzák kereskedelmi forgalomba, ezért igen nagy jelentőséggel bír nagy hozamú eljárás alkalmazása a szabad sav vagy ennek valamelyik sója laktonizálására. Korábban a szabad savat vagy ammóniumsóját úgy laktonizálták, hogy ezeket az anyagokat hevítésnek vetették alá egy közömbös szerves oldószerben, például toluolban, etilacetátban vagy izopropil-acetátban, vagy pedig a forrásponthoz közeli hőmérsékleten visszafolyató hűtő alkalmazásával végeztek hevítést. A Iaktonizálást sav jelenléte katalizálja. A szükséges savasságot vagy magának az átalakítandó anyagnak a saját savassága biztosítja, vagy pedig egy erősebb savat adagolnak, hogy a laktonizálás alacsonyabb hőmérsékleten végbemenjen. A laktonizálás egyensúlyi folyamat, és így a lakton termék minél nagyobb hozammal való előállítá1 sa céljából valamilyen módn az egyensúlyt el kell tolni a lakton képződés irányában a következő egyenlet értelmében: dihidro-sav (vagy NH4+-só) ==s lakton + H2O (+NH3) Az eddig ismert eljárásoknál a laktonizálást úgy tolták el csaknem a befejeződésig, hogy a reakció melléktermékeit (víz, ammónia) eltávolították a reakcióelegyből azeotróp desztillálás és/vagy nitrogén gáz átáramol tatása útján. A víz, illetve — ammóniumsó használata esetén — ammónia eltávolítása az egyensúlyt a laktonképződés irányába tolja el. A laktonizálásra korábban ismert módszerek azonban számos hátránnyal bírnak. Jellegzetesen a kiindulási anyagként használt hidroxi-sav savas katalizátorként hat és így amikor a hidroxi-sav mennyisége fogy, akkor a reakciósebesség csökken, miáltal hosszú reakcióidőkre van szükség, ugyanakkor nagy mennyiségű melléktermék képződik. Hyen reakciókörülmények között a termékként képződő 3-hidroxi-lakton hosszabb időn át ki van téve szabad sav hatásának, aminek következtében megnövekedett mennyiségben egy (1) általános képletű dimer képződik a 3-hidroxi-lakton 3-hidroxil-csoportjának és a szabad savnak az észtereződési reakciója útján. A fenti dimer szennyeződést igen nehéz elkülöníteni az előállítani kívánt lakton terméktől még gondosan végrehajtott átkristályosítási módszerekkel is. A dimer jelenléte természetesen csökkenti az ősszhozamot és a lakton termék tisztaságát. Adimer képződésének minimalizálására tett törekvések során a laktonizálási reakciónál nagy hígítást alkalmaztak, ez a módszer azonban megint csak csökkenti az eljárás hatékonyságát. Az ismert módon végrehajtott laktonizálás során egy második szennyeződés is jelentkezik, éspedig a laktongyűrű 3-helyzetű hidroxilcsoportjának dehidratálódása következtében képződött termék. Ez a szennyeződés ugyancsak nem eléggé hatékony módon távolítható el az átkristályosítás során, tovább csökkentve az eljárás hozamát. Célul tűztük ki a fenti hátrányoktól mentes eljárás kidolgozását. Felismertük, hogy ez a célkitűzés biztosítható és a következőkben ismertetett találmány szerinti új eljárással lehetővé válik a laktonizálás során fellépő egyensúly eltolása azáltal, hogy a reakcióelegyből a termékként képződő laktont folyamatosan és szelektíven eltávolítjuk. Hogy ez lehetővé váljon, meg kellett találni azt a reakcióközeget, amelyben a lakton termék kevésbé oldható, mint a laktonná át nem alakult kiindulási anyag, továbbá olyan szelektív kristályosítási módszert kellett találni, amely alkalmas a lakton elkülönítésére anélkül, hogy az eljárás során képződő szennyeződések vagy a kiindulási anyag átkerülne a termékbe. A találmány értelmében közelebbről úgy járunk el, hogy a mevinsavat vagy valamelyik analógját szabad hidroxi-sav vagy ammonium- vagy fémsó származéka formájában ecetsavas közegben vagy más olyan, vízzel elegyedő szerves oldószerben kezeljük, amely kielégítő szolubilitási különbséget mutat a hidroxi-sav és a lakton között. A kezelést 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
