202510. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biocid hatású hetero policiklusos vegyületek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 20251 OB ciót, ahol a reagens POCI VPhN/Me/CHO vagy POCl3/Me2NCHO [lásd J. March, Advanced Organic Chemistry, 2. kiadás, McGraw Hill, New York, 1977,494-497. oldal]. Az ArCHO általános képletű vegyületet egy megfelelő aromás heteropolicildusos vegyületből is előállíthatjuk, amely alkalmas funkciós csoporttal helyettesített, és ezt a funkciós csoportot aldehidcsoporttá alakítjuk önmagukban ismert módszerekkel. Alkalmas funkciós csoportok erre a célra például a következők: -CHBr2, -CH3, -COR19 ahol R19 jelentése 1 -6 szénatomos, primer vagy szekunder alkilcsoport, -COOH vagy ennek származéka, így észter, amid, savklorid vagy cianocsoport. Ha az aromás heteropolicildusos csoport szubsztituenseket tartalmaz, akkor az ArCHO általános képletű vegyületet sokféle ismert szerveskémiai módszerrel előállíthatjuk, a gyűrűhöz kapcsolódó szubsztituens jellegétől függően. Ha például a jelenlévő szubsztituens egy vagy több halogénatom, a kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy az aromás heteropolicildusos vegyületet halogénezőszerrel, így klórral, brómmal vagy szulfuril-kloriddal kezeljük közvetlenül, vagy közvetett utat alkalmazunk, például a Sandmeyer reakciót [H. H. Hodgon, Chem. Rév., 4Ű, 251 (1947)]. Ha az egy vagy több szubsztituens alkilcsoport, akkor az aromás heteropolicildusos vegyületet Friedel-Crafts reakcióval alakíthatjuk át [GA. Oláh, Friedel Crafts and Related Reactions, 1-3. kötet, Interscience, New York, 1963-1965]. Az NH2R1 általános képletű aminokat szintén a szakember számára ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Ha például R jelentése a fenti, egy NO2R általános képletű vegyületet, ahol R18 jelenlése egy (am) általános képletű csoport, ahol Rö, R' jelentése a fenti, egy alkalmas aldehiddel, így acetaldehiddel vagy formaldehiddel reagáltatunk [hasonló módon mint B.M. Vanderbilt és H.B. Hass tette, Ind. Eng. Chem., 22, 34 (1940)], majd redukciót végzünk [lásd J. March fenti munkájának 1125-1126. oldalát] célszerűen hidrogén és fém katalizátor, így egy platina-tartalmú katalizátor alkalmazásával, alkalmas oldószerben, célszerűen jégecetben. b) Valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol Ar jelentése a fenti, L jelentése ldlépő csoport, és egy NH2R1 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A célszerű kilépő csoportok J. March idézett munkájának 325-331. oldalán találhatók, így halogénatomok, mint klór- vagy brómatom, és szulfonsav-származékok, mint p-toluol-szulfonát. A reagáltatást célszerűen oldószerben, például egy dipoláros aprotikus oldószerben vagy egy alkoholban folytatjuk le, nem túlságosan szélsőséges, pl. 50- 100 'C hőmérsékleten. A találmány szerint előállított vegyületek biocid hatással rendelkeznek, így toxikusak bizonyos, az emlősök számára káros élő sejtekre, például palogén organizmusokra és daganatokra. A vegyületeknek a patogén organizmusokkal szembeni toxicitását például egy vagy több alábbi organizmussal szemben mért aktivitás alapján mutattuk ki: vírusok (például Herpes simplex l(vero), gombák (például Candida albicans), protozoonok 5 (például Eimeria tenella és Trichomonas vaginális), baktériumok (például Mycoplasma smeg matis és Streptococcus pyogenes) és bélférgek (például Nippostrongylus brasiliensis és Brugia pahangi). Az (I) általános képletű vegyületek daganatellenes aktivitását több elfogadott szűrővizsgálattal kimutattuk, elsősorban a hasvízkóros P388/0 leukémiával szemben mutatott aktivitás alapján. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek daganatellenes hatásúak. A hasvízkóros daganatokkal, közöttük a P388/0 típussal szembeni aktivitást annak alapján mutathatjuk ki, hogy a vegyületek csökkentik a daganatsejtek számát emlősökön, például hasvízkóros daganatos egereken, és ennek következtében növekszik az állatok túlélése a vegyületekkel nem kezelt, daganatos kontroll csoporthoz képest. A daganatellenes hatást továbbá annak alapján igazolhatjuk, hogy az (I) általános képletű vegyületekkel kezelt emlősöknél mérhetően csökken a tömör daganatok mérete a vegyületekkel nem kezelt, daganatos kontroll csoport állatainak daganataihoz képest. Az (I) általános képletű vegyületek hatékonyak a patkány daganatokkal szemben, mint amilyenek a következők: limfocitás leukémia P388/0, limfocitás leukémia L1210, melanotikus melanoma B16, P815 masztocitoma, MDAY/D2 fibroszarkoma, 38 vastagbél adenokarcinoma, M5076 rabdomioszarkoma és Lewis tüdőkarcinoma. Egy vagy több fenti vizsgálatnál tapasztalt aktivitásból következik, hogy az ülető vizsgált vegyület emberen is kifejt daganatellenes hatást [A. Goldin és munkatársai, Methods in Cancer Research, kiadó V. T.DeVita Jr. és H. Busch, Ifi, 165, Academic Press, New York, 1979]. Léteznek olyan P388/0 alvonalak, amelyek rezisztensekké váltak a következő, klinikailag bevált hatóanyagokkal szemben: citozin-arabinozid, doxorubicin, ciklofoszfamid, L-fenil-alanin-mustár, metotrexát, 5-fluor-uracil, aktinomicin D, cisz-platin és bisz(klór-eti!)-nitrozo-karbamid. Az (I) általános képletű vegyületek hatékonyak ezekkel a rezisztens daganatokkal szemben, amint az a P388/0 daganat vizsgálatával kimutatható. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy az (I) általános képletű vegyületek hatékonyak az emberi daganatsejtekkel szemben is a tüdőrák, petefészekrák, mellrák, veserák, pigmentsejtes rák, ismeretlen primer rák, gyomorrák, hasnyálmirigyrák, mezotelioma, csontvelőrák és/vagy végbélrák elsődleges tenyészeteiben. (A leírásban a „rák” kifejezést a „rosszindulatú daganat” vagy általánosabban a „daganat” szinonimájának tekintjük, hacsak másképpen nem adjuk meg). Ha az alkalmazott vizsgálatnál egy vegyület gátolja a daganatsejt tenyészetének képződését, azaz a daganatsejt replikációját, arra következtethetünk, hogy az illető vegyület emberen is daganatellenes hatást fejt ki [D.D. Von Hoff és munkatársai, Cancer Chemotherapy and Pharmacology, fi, 265 (1980); S. Salmon and D.D. Von Hoff, Seminars in Oncology, S., 377 (1981)]. A daganatellenes hatással rendelkező (I) általános képletű vgyületek in vitro beépülnek a DNS-be (ezt a tulajdonságot viszkozimetriás módszerekkel határozhatjuk meg W.D. Wilson és munkatársai el6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
