202510. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biocid hatású hetero policiklusos vegyületek és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 20251 OB szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. Maradékként 53,3 g 2-izopropü-2-nitro-l,3-propándiolt (az elméleti hozam 87%-a) kapunk, viaszos fehér szilárd termék alakjában, amely 67-72 °C-on olvad [irodalmi op.: 87-88 *C; vö. BM. Vanderbüt és H. B. Haas, Ind. Eng. Chem. 32, 34 (1940); saját kísérleteink szerint az idézett közleményben leírt eljárás nem a fenti terméket eredményezi]. 28F. 2-Amino-2-izopropü-l ,3-propándiol-acetát A 28C. példa szerinti eljárással, 2-izopropü-2- nitro-l,3-propándiolból kiindulva 98%-os hozammal kapjuk a 2-amino-2-izopropU-l,3-propándíolacetátot, amely 153-155,5 'C-on olvad. A szabad bázis előállítását H. S. Broadbent és munkatársai [J. Heterocyclic Chem. 13. 337 (1975)] írták le; op.: 70-72 'C. 30. példa 2-{[(7-Etil-7H-benzo[c]karbazol-10-il)-metil]amino}-2-metil-1,3-propándiol 30A.7-Etü-10-metü-7H-benzol[c]karbazol Egy mágneses keverővei, visszafolyató hűtővel, gumi-választólappal és nitrogéngáz-bevezetőcsővel felszerelt gömblombikba beadagolunk 7,47 g (0,115 mól) 50%-os olajos nátriumhidrid-diszperziót. Az olajat a diszperzió 100-100 ml hexánnal történő háromszori mosása útján eltávolítjuk, majd bevezetőcső segítségével 100 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk a lombikba úgy, hogy a nátrium-hidridet . elfedje. Ezután ugyancsak bevezetőcsővel 30,0 g (0,113 mól) 10-metil-7H-benzo[c]karbazol (Cambridge Chemicals, Inc.) 250 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk a lombik tartalmához és az elegyet szboahőmérsékleten 30 percig keverjük. A reakcióelegyhez injekciós fecskendő segítségével 24,1 g dietil-szulfátot (20,4 ml, 0,156 mól, Aldrich) adunk és az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a nátrium-hidrid feleslegének elbontására 20 ml vizet adunk hozzá. Ezután 1-1 liter diklór-metánnal háromszor extraháljuk az elegyet, a szerves oldószeres kivonatokat egyesítjük 500-500 ml vízzel háromszor, majd 500-500 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal ugyancsak háromszor mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk a szerves oldószeres oldatot. Maradékként 38,7 g olajszerű nyers terméket kapunk, ezt Magnesol adszorbens-rétegen átfolyatjuk és diklór-metánnal eluálunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert elpárologtatjuk. Maradékként 34,1 g olajszerű nyers terméket kapunk, ezt metanolból kristályosítjuk és így 28,3 g 7-etil-10-metü-7H-benzo[c]karbazolt (az elméleti hozam 84,0%-a) kapunk, amely69-70 °C-on olvad. 30B. 7-Etü-7H-benzo[c]karbazol-10-karbaldehid A 8A. példában leírt eljárással 7-etil-10-metil- 7H-benzo[c]karbazolból 55,4%-os hozammal kapjuk a 7-etil-7H-benzo[c]karbazol-10-karbaldehidet, amely diklór-metán és hexán elegyéből kristályosítva 143-144 ‘C-on olvad. 30C. 2-{[(7-Etü-7H-benzo[c]karbazol-10-ü)metü]-amino}-2-metü-l,3-propándiol-hidroklorid 7-Etil-7H-benzo[c]karbazol-10-karbaldehidből 27 és 2-amino-2-metü-l,3-propándiolból az 1. példa szerinti eljárással 77,8%-os hozammal kapjuk a 2- {[(7-etil-7H-benzo[c]karbazol-10-il)-metil]-amino}-2-metü-l,3-propándiol-hidrokloridot, amely etanol és dietü-éter elegyéből kristályosítva 159- 162'C-on olvad. 55. példa 2-{[(7-Metil-7H-benzo[c]karbazol-10-il)-metil ]-amino}-2-pentil-1,3-propándiol 55A. 2-Pentil-2-nitro-l ,3-propándiol 23 g (0,175 mól) 1 -nitro-hexán és 54 mg kalciumhidroxi elegyéhez szobahőmérsékleten, gyors keverés közben hozzácsepegtetünk 10 perc alatt 28,8 g 37%-os vizes formaldehidoldatot. Kétfázisú folyékony elegyet kapunk, a foram dehidoldat hozzáadása során az elegy hőmérséklete nem változik. Ezután a hőmérséklet 1/2 óra alatt fokozatosan 30 *C-ra emelkedik. Az elegyet ettől kezdve vízfürdőben tartjuk, hogy a hőmérséklet 30 "C fölé történő emelkedését meggátoljuk. 1 óra múlva a vízfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet szilárd szén-dioxid feleslegével (~ 100 mg) kezeljük. A kivált kalcium-karbonátot kiszűrjük a reakcióelegyből, a maradékot 5 ml vízzel, majd háromszor 5 ml diklór-metánnal mossuk. A szűrletet (a mosófolyadékokkal egyesítve) 500 ml diklór-metánnal kirázzuk. Az elkülönített vizes réteget 10-10 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és 15 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és a maradékot szobahőmérsékleten vákuumban megszárítjuk. íly módon 31,5 g 2-pentü-2-nitro-l,3-propándiolt (az elméleti hozam 94,2%-a) kapunk viasszerű fehér szilárd termék alakjában, amely 54-55 'C-on olvad. Az irodalom — T. Urbanski és B. Chylinska, Roczniki Chemii, 2L 695 (1957)—szerűit olvadáspont 53-55‘C; ezek a szerzők arról számoltak be, hogy ez a vegyület nem állítható elő B. M. Vanderbilt és H. B. Hass — industrial and Engineering Chemistry32,34 (1940) — módszerével. A fenti példában leírt eljárás azonban valójában Vanderbilt és Hass módszerének az adaptációja. 55B. 2-Amino-2-(hidroxi-metü)-heptanol-acetát Ezt a vegyületet a fenti 28E. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő. 2-pentil-2-nitro-l,3- propándiolból (55A) kiindulva 75,6%-os hozammal kapjuk a 2-amino-2-(hidroxi-metil)-heptanol-acetátot, amely bomlás közben 72 *C-tól olvad. A daganatellenes hatás vizsgálatának eredményei A vegyületek daganatellenes hatásának kiértékeléséhez lényegében azokat a módszereket használtuk, amelyeket A. Goldin és munkatársai írtak le [Methods in Cancer Research, XVI. kötet, p. 165 Academic Press (1979)]. A vizsgálat hatékonyságának növelésére kisebb mértékben módosítottuk a dózis nagyságát és a vegyületek adagolási programját. Vizsgálat limfocita leukémia P388/0 sejtekkel A vizsgálathoz azonos nemű, 20 ± 3 g súlyú CD2Fi egereket használtunk. Mind a vizsgálati cso-28 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
