202509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-diszubsztituált piperazin-és hexahidrodiazepin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 2025.09 B 15 Pharm. Bull., 2L 2329 (1983)] (19g), dimetil-oxalát (20,5 g) és benzol (100 ml) elegyét és a kapott reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. A kapott reakcióelegyhez etü-acetátot (200 ml) és vizet (200 ml) adunk. Az így kapott reakcióelegyet tömény sósavoldattal megsavanyítjuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-éter és petroléter elegyéból kristályosítjuk és így kapjuk a metil-2-(6-butoxi-l -oxo-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-2-oxo-acetátot (15,5 g) halványsárga tűkristályokként, op.: 70-71 "C. Elemanalízis a Ci 7H20O5 összegképlet alapján: számított: C: 67,09, H: 6,62%, kapott: C: 66,98, H: 6,59%. Az előzőek szerint kapott termék (15 g) és üvegpor (4 g) elegyét 30 percig 190 °C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyhez etü-acetátot (200 ml) adunk. Az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajos terméket feloldjuk metanolban (100 ml) és 0,5 g-os részletekben nátrium-bór-hidridet adunk a kapott oldathoz 4x30 perces időközönként jéghűtés és keverés közben, ma jd a reakcióelegyet 30 percig keverjük. Az így kapott reakcióelegyhez vizet (500 ml), etü-acetátot (200 ml) és hexánt (100 ml) adunk és alaposan összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajos terméket szüikagél oszlopon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (hexán/etü-acetát- 2:1). A kapott terméket etü-éter és petroléter elegyből kristályosítjuk, így kapjuk a 6-butoxi-l-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftoesav-metü-észtert (3,3 g) színtelen tűkristályokként (3,3 g), op.: 81-83 “C. Elemanalízis a C16H22O4 összegképlet alapján: számított: C: 69,04, H: 7,97%, kapott: C: 69,05, H: 7,95%. Az előzőek szerint kapott terméket (3,3 g) hozzáadjuk metanol (50 ml), víz (30 ml) és nátrium-hidroxid (3 g) elegyéhez és a reakcióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyagot tömény sósav-oldattal megsavanyítjuk, majd a kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük. A kapott terméket feloldjuk dioxán (50 ml) tömény sósav-oldat (2 ml) és víz (8 ml) elegyében. A kapott oldatot 5 percig 80 °C hőmérsékleten melegítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz vizet adunk, és a kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük, majd aceton és víz elegyéből átkristályosítjuk. így kapjuk a 7-butoxi-l,2-dihidro-3-naftoesavat színtelen tűkristályokként (2,6 g),op.: 148-150 ‘C. Elemanalízis a C1 sH 18O3 összegképlet alapján: számított: C: 73,15, H: 7,37%, kapott: C:73,11,H:7,36%. 15. példa A 6. példában leírt amidálási eljárást folytatjuk le 7-butoxi-l,2-dihidro-3-naftoesavat (0,7 g), 1- (3,4,5-trimetoxi-benzü)-piperazin-dihidrokloridot (0,96 g), trietü-amint (1,1 g), N,N-dimetü-formamidot (20 ml) és dietü-foszfor-cianidátot (0,7 ml) 16 alkalmazva. A kapott terméket szüikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (hexán/aceton« 2:1- 1:1), és etü-acetát és etü-éter elegyében hidiokloridjává alakítjuk. így kapjuk az l-(7-butoxi-l,2-dihidro-3-naftoü)-4-(3,4,5-trimetoxi-benzü)-pipera zin-hidrokloridot (0,9 g) színtelen prizmákként, op.: 193-196 "C (bomlás). Elemanalízis a C29H38N2O5 . HC1 összegképlet alapján: számított: C: 65,59, H: 7,40, N: 5,27%, kapott: C: 65,61, H: 7,45, N: 5,17%. 16. példa 7-Butoxi-l,2-dihidro-3-naftoesav (0,9 g) és kénpor (0,25 g) elegyét 35 percig 200-210 *C hőmérsékleten melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet feloldjuk etü-éterben (200 ml). A kapott oldatot 0,5 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes fázist tömény sósav-oldattal megsavanyítjuk és a kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük. A kapott kristályokat feloldjuk acetonban és az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és így kristályok válnak ki. A kapott csapadékhoz vizet (100 ml) adunk és a csapadékot szűréssel összegyűjtjük. így kapjuk a 6-butoxi-2-naftoesavat (0,6 g) halványbarna poralakú kristályokként, op.: 175-180 'C. Elemanalízis a Ci 5H16O3 összegképlet alapján: számított: C: 73,75, H: 6,60%, kapott: C: 73,30, H: 6,82%. 17. példa A 6. példában leírt amidálási eljárást folytatjuk le 6-butoxi-2-naftoesavat (0,5 g) l-(3,4,5-trimetoxi-benzü)-piperazin-dihidrokloridot (0,7 g), trietüamint (0,85 g), N,N-dimetü-formamidot (20 ml) és dietü-foszfor-cianidátot alkalmazva. A reakcióelegyet szüikagél oszlopon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (hexán/aceton- 3:2). A kapott terméket etü-acetát és etü-éter elegyében hidrokloridjává alakítjuk, így kapjuk az l-(6-butoxi-2-naftoil)-4- (3,4,5-trimetoxi-benzü)-piperazin-hidrokloridot (0,7 g) színtelen prizmákként, op.: 185-190 °C (bomlás). Elemanalízis a C29H36N2O5 . HCl . I/2H2O összegképlet alapján: számított: C: 64,73, H: 7,12, N: 5,21 %, kapott: C: 64,72, H: 7,08, N: 5,03%. 18. példa 5,6-Dimetoxi-l-indanon (5 g), poralakú nátrium-metoxid (28%-os metanolos nátrium-metoxidoldatból (21 g) csökkentett nyomáson szárazra történő bepárlással áüítjuk elő) és dietü-karbonát (60 ml) elegyét 5 órán át nitrogénlégkörben visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük. A kapott reakcióelegyhez vizet és híg sósav-oldatot adunk. A savas reakcióelegyet etü-acetáttal extraháljuk. Az extraktum-oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kristályokat szűréssel összegyűjtjük és így az 5,6- dimetoxi-1 -oxo-2-indán-karbonsav-metü-észter t (5,7 g) kapjuk, op.: 162-163 *C (színtelen tűkristályok etanolból átkristályosítva). Elemanalízis a C13H14O5 összegképlet alapján: számított: C: 62,39, H: 5,64%, kapott: C: 62,32, H: 5,63%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
