202509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-diszubsztituált piperazin-és hexahidrodiazepin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
XU 202509 B A kapott terméket (5 g) feloldjuk metilén-klorid (50 ml) és metanol (50 ml) elegyében. A kapott oldathoz nátrium-bór-hidridet (0,9 g) adunk kis részletekben. A kapott reakcióelegyhez vizet adunk és a metilén-kloridos fázist elválasztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így kapjuk az 5,6-dimetoxi- 1 -hidroxi-2-indán-karbonsav-metil-észtert, amelyet feloldunk metanolban (4 ml). A kapott oldathoz hozzácsepegtetjük nátrium-hidroxidnak (5 g) a vizes oldatát (25 ml). A kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd vizet (100 ml) adunk hozzá és etil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist sósav-oldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktum-oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz dioxánt (40 ml) és tömény sósav-oldatot (5 ml) adunk és a reakcióelegyet 15 percig 80-90 'C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz nátrium-hidroxidnak (5 g) a vizes oldatát (50 ml) adjuk. Az így kapott reakcióelegyet etiléterrel extraháljuk. A vizes fázist sósav-oldattal megsavanyítjuk és a kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük. így kapjuk az 5,6-dimetoxi-lH-indén-2-karbonsavat (1,5 g), op.: 251-252 *C (sárga tűkristályok etü-acetátból átkristályosítva). Elemanalízis a C12H12O4 összegképlet alapján: számított: C: 65,45, H: 5,49%, kapott: C: 65,19, H: 5,52%. 19. példa " Dietü-foszfor-cianidádot (0,9 g) jéghűtés közben hozzácsepegtetünk 5,6-dimetoxi-lH-indén-2- karbonsav (0,8 g), l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-piperazin-dihidroklorid (1,3 g), trietil-amin (2 ml) és N,N-dimetU-fonnamid (12 ml) elegyéhez keverés közben. A kapott reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vizet adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet etü-acetáttal extraháljuk. Az extraktum-oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (etil-acetát/hexán/aceton- 12:8:5) és így olajos terméket kapunk. A kapott terméket etanolban hidrokloridjává alakítjuk, így kapjuk az l-(5,6-dimetoxi-lH-indén-2-ü-karbonil)-4-(3,4,5-trimeto xi-benzü)-piperazin-hidrokloridot (1,45 g) színtelen pikkelyekként, op.: 240-250 'C (bomlás). Elemanalízis a C26H32N2O6 . HCl . I/2H2O összegképlet alapján: számított: C: 60,75, H: 6,67, N: 5,45%, kapott: C: 60,80, H: 6,66, N: 5,44%. 20. példa 6,7-Dimetoxi-1,2-dihidro-3-naftoesav (1,7 g) és kénpor (0,47 g) elegyét 30 percig 215 *C hőmérsékleten melegítjük. így kapjuk a 6,7-dimetoxi-2-naftoesavat (1,6 g), amelyet etanolból átkristályosítunk és így színtelen prizmákat kapunk, op.: 245-247 °C. Elemanalízis a C13H12O4 összegképlet alapján: számított: C: 67,23, H: 5,21%, kapott: C: 67,34, H: 5,39%. 17 21. példa A 6. példában leírt amidálási reakciót folytatjuk le 6,7-dimetoxi-2-naftoesavat (0,7 g), l-(3,4,5-tri. metoxi-benzU)-piperazin-dihidrokloridot (1,1 g), trietil-amint (1,25 g), NJí-dimetü-formamidot (20 ml) és dietil-foszfor-cianidátot (1 ml) alkalmazva. A kapott terméket szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (hexán/aceton- 2:3), majd etüacetátban hidrokloridjává alakítjuk. így kapjuk az l-(6,7-dimetoxi-2-naftoil)-4-(3,4,5-trimetoxi-ben -zil)-piperazin-hidrokloridot (1,25 g) színtelen kristályokként, op.: 235-240 *C (bomlás). Elemanalízis a C27H32N2O6. HÓ. H2O összegképlet alapján: számított: C: 61,65, H: 6,51, N: 5,33%, kapott: C: 61,55, H: 6,46, N: 5,27%. 22. példa 6,7-Dimetoxi-2-naftoesav (0,5 g), ecetsav (5 ml) és hidrogén-bromid (47%-os) (10 ml) elegyét egy órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a visszamaradó anyaghoz 5 n etanolos hidrogén-klorid-oldatot (50 ml) adunk. A kapott reakcióelegyet 1 éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Az így kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyaghoz N,N-dimetil-formamidot (10 ml), kálium-karbonátot (5 g), kálium-jodidot (0,5 g) és butU-kloridot (4 ml) adunk és az egész reakcióelegyet 3 órán át 100 'C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyhez vizet adunk. A kapott reakcióelegyet etilacetát/hexán-l:l oldatával extraháljuk. Az extraktum oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (hexán/etil-acetát- 20:1) és így a 6,7-dibutoxi-2-naftoesav-etü-észtert kapjuk (0,35 g) halványsárga porként. A kapott termék (0,35 g), metanol (50 ml), víz (5 ml) és nátrium-hidroxid (1 g) elegyét 1 órán át visszaf olyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyhez vizet (100 ml) adunk és a reakcióelegyet petroléterrel (50 ml) extraháljuk. A vizes fázist sósav-oldattal megsavanyítjuk és a kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük. így kapjuk a 6,7^dibutoxi-2-naftoesavat (0,28 g) halványsárga tűkristályokként, op.: 168-169 °C. Elemanalízis a C19H22O4 összegképlet alapján: számított: C: 72,13, H: 7,65%, kapott: C: 72,21, H: 7,71%. 23. példa A 6. példában leírt amidálási reakciót folytatjuk le 6,7-dibutoxi-2-naftoesavat (0,25 g), l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-piperazin-dihidroklorídot (0,31 g), trietil-amint (0,35 g), NJJ-dimetü-formamidot (10 ml) és dietü-foszfor-ciandátot (0,5 ml) alkalmazva. A reakcióelegyet szüikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (hexán/aceton- 1:1) és etüacetátban hidrokloridjává alakítjuk. így kapjuk az l-(6,7-dimetoxi-2-naftoil)-4-(3,4,5-trimetoxi-ben zil)-piperazin-hidrokloridot (0,4 g) színtelen prizmákként, op.: 182-185 °C. Elemanalízis a C33H44N2O6 . HQ összegképlet 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
