202509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-diszubsztituált piperazin-és hexahidrodiazepin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
MU 202509B vízmentes kálium-karbonát (25 g) és N,N-dimetilformamid (20 ml) elegyét 3 órán át keverjük 80 "C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd etü-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szüikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (hexán/etil-acetát: 4:1), így kapjuk a 3-(benzil-oxi)-2- metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocikloheptén-5-ont (3,3 g) kristályos anyagként. A kapott terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így színtelen tűkristályokat kapunk, op.: 64-65 'C. Elemanalízis a Ci 9H20O3 összegképlet alapján: számított: C: 77,00, H: 6,80%, kapott: C: 77,21, H: 6,84%. 3-(Benzil-oxi)-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H -benzocikloheptén-5-on (3,2 g), nátrium-metoxid (2,8 g) és dimetü-karbonát (100 ml) elegyét 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk nitrogénlégkörben. A reakcióelegyet tömény sósav-oldatot (10 ml) tartalmazó jeges vízbe öntjük és etü-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így kapjuk a 3- (benzü-oxi)-2-metoxi-5-oxo-6,7,8,9-tetrahidro- 5H-benzocikloheptén-6-karbonsav-metU-észtert (3,7 g) halványsárga olajos termékként. Elemanalízis a C21H22O5 összegképlet alapján: számított: C:71,17,H:6,26%, kapott: C:71,43,H: 6,12%. Az előzőek szerint kapott olajos terméket (3,6 g) feloldjuk metanol (80 ml) és metüén-klorid (60 ml) elegyében. A kapott oldathoz kis részletekben nátrium-bór-hidridet (0,6 g) adunk keverés közben. A kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük. Víz hozzáadagolása után a kapott reakcióelegyet összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk metanolban (50 ml), majd a kapott oldathoz 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot (30 ml) adunk és 30 percig 60 °C hőmérsékleten keverjük A metanolt csökkentett nyomáson lepároljuk és a reakcióelegyet híg sósav-oldattal megsavanyítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk A szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk A visszamaradó anyaghoz dioxánt (30 ml) és tömény sósav-oldatot (2 ml) adunk A kapott reakcióelegyet 10 percig keverjük 90 'C hőmérsékleten. Az így kapott reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd etü-acetáttal extraháljuk A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így nyers kristályokat kapunk, amelyeket etü-acetátból átkristályosítunk, így kapjuk a 2-(benzü-oxi)-3-metoxi-6,7-dihidro- 5H-benzocikloheptén-8-kar-bonsavat (2,4 g) színtelen tűkristályokként, op.: 172-173 *C. Elemanalízis a C20H20O4 összegképlet alapján: számított: C: 74,06, H: 6,21%, kapott: C: 73,88, H: 6,24%. 91. példa 2-(Benzü-oxi)-3-metoxi-6,7-dihidro-5H-benzo cikloheptén-8-karbonsav (1,5 g), tionü-klorid (1,5 ml) és toluol (15 ml) elegyét 1 órán át 100 *C hőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk metüén-kloridban (10 ml). Aka49 pott oldatot keverés és jéghűtés közben hozzácsepegtetjük 1 -(3,4,5-trimetoxi-benzoü)-piperazin (1,7 g), trietü-amin (1,3 ml) és metüén-klorid (20 ml) elegyéhez. A kapott reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott reakcióelegyet 1 n sósav-oldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szüikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (hexán/etü-acetát/aceton- 5:4:3), így kapjuk az 1 -[2-(benzü-oxi)-3-metoxi-6,7-dihidro-5H-benzocikloheptén-8-ü-karbonü]-4-(3,4,5-trimetoxi-b enzoü)-piperazint (2,4 g) színtelen kristályokként. A kapott terméket etü-acetátból átkristályosítjuk, így színtelen tűkristályokat kapunk, op.: 151-152 °C. Elemanalízis a C34H38N2O7 összegképlet alapján: számított: C: 69,61, H: 6,53, N: 4,77%, kapott: C: 69,43, H: 6,57, N: 4,77%. 92. példa l-[2-(Benzü-oxi)-3-metoxi-6,7-dihidro-5H-be nzocüdoheptén-8-ü-karbonü]-4-(3,4,5-trimetoxibenzoü)-piperazinnal (2,0 g) ecetsavban (12 ml) készített oldatához hozzáadunk 30%-os, ecetsavban készített hidrogén-bromid-oldatot (8 ml) és a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A kapott reakcióelegyhez etil-étert (120 ml) adunk és a kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük. Az így kapott csapadékhoz etü-acetátot és vizet adunk és a reakcióelegyet összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (hexán/etü-acetát/aceton/metüén-klorid- 1:2:1:1), majd etü-acetátból kristályosítjuk. így kapjuk az l-(2-hidroxi-3- metoxi-6,7-dihidro-5H-benzocikloheptén-8-ü-ka rbonü)-4-(3,4,5-trimetoxi-benzoü)-piperazint (1,36 g) színtelen tűkristályokként, op.: 192-193 *C. Elemanalízis a C27H32N2O7 összegképlet alapján: számított: C: 65,3 l.H: 6,50, N: 5,64%, kapott: C: 65,01, H: 6,50, N: 5,64%. Készöményelödllüási példa l-(2,3-Dimetoxi-6,7-dihidro-5H-benzociklohe ptén-8-ü-karbonil)-4-(3,4,5-trimetoxi-benzoü)-pi perazin (10 g), lakfóz (90 g) és búzakeményítő (17 g) elegyét búzakeményítőből (7 g) készített pasztával granuláljuk, majd hozzáadunk búzakeményítőt (5 g) és magnézium-sztearátot (1 g). A kapott keveréket tablettákká sajtoljuk (1000 tabletta). A találmányunk szerint előáüított (I) általános képletű vegyületek és sóik kiválóan abszorbeálódnak a bélcsatomából és kiváló PAF-antagonista hatásúak orális adagolás esetén is. így tehát az (I) általános képletű vegyületek és sóik nemcsak nem-orálisan, így injekcióval, hanem orálisan is adagolhatok. A követkeő vizsgálati példákban a találmányunk szerint előállított vegyületek hatását mutatjuk be. 50 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 26
