202509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-diszubsztituált piperazin-és hexahidrodiazepin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202509B 48 um-hidrogén-karbonáttal és vízzel mossuk, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (el uálószer: hexán/etü-acetát— 2:1), így kapjuk a 2-(benzü-oxi)-3-metoxi- 6,7,8,8-tetrahidro-5H-benzocikloheptén-5-ont (4,5 g). A kapott terméket etil-acetát és hexán elegyéból átkristályosítjuk, így színtelen tűkristályokat kapunk, op.: 95-96 'C. Elemanalízis a C19H20O3 összegképlet alapján: számított: C: 77,00, H: 6,80%, kapott: C: 76,98, H: 6,83%. Az előzőek szerint kapott termék (2,5 g), nátrium-metoxid (2,3 g) és dimetil-karbonát (60 ml) elegyét 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet tömény sósav-oldatot (6 ml) tartalmazó jeges vízbe öntjük; majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így a 2-(benziloxi)-3-metoxi-5-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocikl oheptén-6-karbonsav-metil-észtert kapjuk vörösbarna olajos termékként (2,8 g). IR-spektrum vnea max cm . 1740, 1640, 1600, 1510,1440,1370,1240,1210,1130,1100,1020. Az előzőek szerint kapott terméket (2,7 g) feloldjuk metilén-klorid (60 ml) és metanol (70 ml) elegyében és az oldathoz nátrium-bór-hidridet (0,6 g) adunk kis részletekben szobahőmérsékleten, keverés közben. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Víz hozzáadagolása után a kapott reakcióelegyet metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk metanolban (50 ml) és hozzáadunk 10%os vizes nátrium-hidroxid-oldatot (10 ml) és a kapott reakcióelegyet 30 percig 60 *C hőmérsékleten keverjük. Az így kapott reakcióelegyet lehűtjük, a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A vizes fázist 10%-os sósav-oldattal megsavanyítjuk, majd metilén-kloriddal extrabáljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz dioxánt (30 ml) és tömény sósav-oldatot (1 ml) adunk és a kapott reakcióelegyet 1 órán át 80 *C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyhez vizet adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz étert adunk és a kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük. így kapjuk a 3-(benzü-oxi)-2-metoxi-6,7-dihidro-5H-benzocikloheptén-8-karbonsavat (1,8 g). A kapott terméket etü-acetátból átkristályosítjuk, így színtelen kristályokat kapunk, op.: 163-165 *C. Elemanalízis a C20H20O4.1/3H20 összegképlet alapján: számított: C:72,71,H:6,31%, kapott: C: 72,56, H: 6,20%. 88. példa 3-(Benzü-oxi)-2-metoxi-6,7-díhidro-5H-benzo cikloheptén-8-karbonsav (1,5 g), tionü-klorid (1,5 ml) és toluol (12 ml) elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk metilén-kloridban (8 ml) és a kapott oldatot keverés és jéghűtés közben 47 hozzáadjuk 1 -(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-piperazin (1,7 g), trietü-amin (1,3 ml) és metilén-ldorid (15 ml) elegyéhez. A kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük. Víz hozzáadagolása után a kapott reakcióe- 5 legyet metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist híg sósav-oldattal, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetátból átkristályosítjuk, így kapjuk 10 az l-[3-(benzil-oxi)-2-metoxi-6,7-dihidro-5H-benzocikloheptén-8-il-karbonü]-4-(3,4,5-trimetoxibenzoü)-piperazint (2,4 g) színtelen lemezekként, op.: 140-142‘C. Elemanalízis a C34H38N2O7. H2O összegképlet 15 alapján: számított: C: 67,53, H: 6,67, N: 4,63%, kapott: C: 67,63, H: 6,74, N: 4,51%. 89. példa 20 l-[3-(Benzil-oxi)-2-metoxi-6,7-dihidro-5H-be nzocüdoheptén-8-il-karbonü]-4-(3,4,5-trimetoxibenzoil)-piperazin (1,7 g), 30%-os ecetsavban készített hidrogén-bromid-oldat (6 ml) és ecetsav (12 ml) elegyét 40 percig szobahőmérséldeten keverjük. A 25 kapott reakcióelegyhez étert (100 ml) adunk és a kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük. A csapadékhoz etü-acetátot és vizet adunk. A kapott reakcióelegyet összerázzuk, a szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonát- 30 oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (eluálószer: hexán/etil-acetát/aceton/metilén-klorid- 1:1:1:1), így kapjuk az l-(3- 35 hidroxi-2-metoxi-6,7 -dihidro-5H-benzociklohept én-8-ü-karbonü)-4-(3,4,5-trimetoxi-benzoü)-pipe razint (1,2 g). A kapott terméket etü-acetátból átkristályosítjuk, így színtelen kristályos anyagot kapunk, op.: 198-199 °C. 40 Elemanalízis a C27H32N2O7 összegképlet alapján: számított: C: 65,31,H: 6,50, N: 5,64%, kapott: C: 65,25, H: 6,51, N: 5,86%. 45 90. példa 2,3-DihÍdroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocik loheptén-5-on (1,0 g), dimetü-szulfát (0,65 g), vízmentes kálium-karbonát (0,86 g) és aceton (20 ml) elegyét 2 órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük. Le- 50 hűlés után a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz vizet adunk, majd etü-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó 55 anyagot szüikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (hexán/etü-acetát-5:1), ígykapjuka 3-hidroxi-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociklohep tén-5-ont (0,67 g), amelyet etü-acetát és hexán elegyéből átkristályosítunk, így színtelen tűkristályo- 60 kát kapunk, op.: 115-116 °C. Elemanalízis a C12H14O3 összegképlet alapján: számított: C: 69,89, H: 6,84%, kapott: C: 69,79, H: 6,80%. 3-Hidroxi-2-metoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-be 65 nzocikloheptén-5-on (2,5 g), benzü-klorid (1,84 g), 25
