202509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-diszubsztituált piperazin-és hexahidrodiazepin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202509B roklorid (0,8 g), trietil-amin (0,72 g) és metüén-klorid (12 ml) elegyéhez 3 perc alatt, keverés és jéghűtés közben. A kapott reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott reakcióelegyhez vizet (50 ml) adunk és a metüén-kloridos fázist elválasztjuk. A vizes fázist metüén-kloriddal (20 ml) extraháljuk. A metüén-kloridos fázisokat egyesítjük és vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (hexán/etü-acetát/aceton- 2:2:1) és így kapjuk az 1- (5,6-dimetoxi-lH-indén-2-ü-karbonü)-4-(3,4,5-tr imetoxi-benzoü)-piperazint (1,03 g). A kapott terméket etü-acetátból átkristályosítjuk, így színtelen lemezeket kapunk, op.: 183-185 °C. Elemanalízis a C26H30N2O7 összegképlet alapján: számított: C:64,71,H:6,26,N:5,81%, kapott: C: 64,77, H: 6,31, N: 5,67%. 62. példa 2,3-Dimetoxi-6,7-dihidro-5H-benzociklohept én-8-karbonsav (0,6 g), tionü-klorid (1,2 ml) és toluol (10 ml) elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz toluolt (8 ml) adunk és a reakcióelegyet ismét csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott 2,3-dimetoxi-6,7-dihidro-5H-benzocikloheptén-8-karb onü-kloridot feloldjuk metüén-kloridban (10 ml). A kapott oldatot hozzácsepegtetjük keverés és jéghűtés közben 2 perc alatt l-(3,4,5-trimetoxi-benzoü)piperazin-hidroklorid (0,84 g), trietü-amin (0,94 g) és metüén-klorid (15 ml) elegyéhez. A kapott oldatot hozzácsepegtetjük keverés és jéghűtés közben 2 perc alatt l-(3,4,5-trimetoxi-benzoü)-piperazinhidroklorid (0,84 g), trietü-amin (0,94 g) és metüénklorid (15 ml) elegyéhez. A kapott reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott reakcióelegyhez vizet (60 ml) adunk és a metüénkloridos fázist elválasztjuk. A vizes fázist metüénkloriddal (30 ml) extraháljuk. A metüén-kloridos fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szüilöigél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (etü-acetát/hexán/aceton- 10:5:8), így kapjuk az l-(2,3-dimetoxi-6,7-dihidro-5H-benzocikloheptén-8-ü-karbonü)-4-(3,4,5-trimetoxi-benzoi l)-piperazint (1,2 g). A kapott terméket etü-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így színtelen prizmákat kapunk, op.: 164-165 'C. Elemanalízis a C28H34N2O7 összegképlet alapján: számított: C: 65,87, H: 6,71,N: 5,49%, kapott: C: 65,87, H: 6,75, N: 5,44%. 63. példa l-(2,3-Dimetoxi-6,7-dihidro-5H-benzocikIohe ptén-8-ü-karbonü)-piperazin (0,8 g), 3,4,5-trimetoxi-benzoesav (0,55 g), trietü-amint (0,4 g) és N,N- dimetü-formamid (10 ml) elegyéhez keverés és hűtés közben hozzácsepegtetünk dietü-foszfor-cianidátot (0,5 g). A kapott reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott reakcióelegyhez vizet (60 ml) és etü-acetátot (50 ml) adunk, 35 majd a reakcióelegyet összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (eluálószer: etü-acetát/hexán/aceton-10:5:8), így kapjuk azl-(2,3-dimetoxi-6,7-dihidro-5H-benzocikloheptén-8-ü-karbonü)-4-(3,4,5-trimetoxi-benzoü)-pip erazint (1,1 g). A kapott termék azonos a 62. példa szerinti vegyülettel. 64. példa 1 -(2,3-Dimetoxi-6,7-dihidro-5H-benzociklohe ptén-8-ü-karbonü)-piperazin (1,2 g), trietü-amin (0,5 g) és metüén-klorid (20 ml) elegyéhez keverés és jéghűtés közben hozzácsepegtetjük 3,4,5-trimetoxi-benzoü-kloridnak (1,0 g) metüén-kloridban (25 ml) készített oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet jeges vízbe (100 ml) öntjük és metüén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A viszszamaradó anyagot etü-acetát/hexán elegyéből kristályosítjuk, így kapjuk az l-(2,3-dimetoxi-6,7- dihidro-5H-benzocikloheptén-8-ü-karbonü)-4-(3 ,4,5-trimetoxi-benzoü)-piperazint (1,3 g) színtelen prizmákként, op.: 164-165 "C, a vegyidet megegyezik a 62. példa szerinti vegyülettel. 65. példa 6.7- Dietoxi-l,2-dihidro-3-naftoesav (0,8 g), tionü-klorid (1,5 ml) és toluol (12 ml) elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz toluolt (10 ml) adunk és a reakcióelegyet ismét csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 6,7-dietoxi-l,2-dihidro-3-naftoü-kloridot feloldjuk metilén-kloridban (8 ml). A kapott oldatot hozzácsepegtetjük l-(3,4,5-trimetoxi-benzo- U)-piperazin-hidroklorid (1,06 g), trietü-amin (1,1 g) és metUén-ldorid (15 ml) elegyéhez keverés és jéghűtés közben 3 perc alatt. A kapott reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az így kapott reakcióelegyhez vizet (50 ml) adunk és a metüén-kloridos fázist elválasztjuk. A vizes fázist metüén-kloriddal (20 ml) extraháljuk. A metüén-kloridos fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepárol juk. A visszamaradó anyagot szüikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (etü-acetát/aceton/n-hexán-12:8:5), így kapjuk az l-(6,7-dietoxi-l,2-dihidro-3-naftoil)-4- (3,4,5-trimetoxi-benzoü)-piperazint (1,45 g). A kapott terméket etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így színtelen tűkristályokat kapunk, op.: 127-129 °C. Elemanalízis a C29H36O7 Összegképlet alapján: számított: C: 66,40, H: 6,92, N: 5,34%, kapott: C: 66,42, H: 6,88, N: 5,32%. 66. példa 6.7- Dipropoxi-l,2-dihidro-3-naftoesav (0,8 g), tionü-klorid (1,5 ml) és toluol (12 ml) elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz toluolt (10 ml) adunk és a reakcióelegyet ismét csökkentett nyomáson bepá36 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
