202509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-diszubsztituált piperazin-és hexahidrodiazepin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
33 MU 202509B 34 hidroxidnak (5 g) a vizes oldatát (50 ml) adjuk. A kapott reakcióelegyet etil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist sósav-oldattal megsavanyítjuk. A kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük, így kapjuk a 6,7-dietoxi-l,2-dihidro-3-naftoesavat (3,9 g), op.: 182-184 'C (színtelen lemezek, etil-acetátból átkristályosítva). Elemanalízis a C i sH 18Ű4 összegképlet alapján: számított: C: 68,69, H: 6,92%, kapott: C: 68,81,H: 6,99%. 58. példa Az 5. példában leírtak szerint dolgozunk kiindulási vegyületként 6,7-dietoxi-1,2-dihidro-3 -naftoesavat (1 g), tionü-kloridot (2,5 ml) és toluolt (10 ml) alkalmazva. A kapott 6,7-dietoxi-l,2-dihidro-3- naftoil-kloridot feloldjuk N,N-dimetil-formamidban (5 ml). A kapott oldatot hozzácsepegtetjük jéghűtés közben l-(3,4,5-trimetoxi-benzü)-piperazindihidroklorid (1,36 g), trietil-amin (25 ml) és N,N- dimetü-formamid (10 ml) elegyéhez. A kapott reakcióelegyet az 5. pédlában leírtak szerint dolgozzuk fel. A kapott terméket szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (hexán/etü-acetát/aceton- 12:8:5), így kapjuk az l-(6,7-dietoxi-l,2-dihidro-3- naftoil)-4-(3,4,5-trimetoxi-benzü)-piperazint (1,7 g) színtelen kristályokként, op.: 133-134 “C (színtelen tűkristályok, etü-acetát/hexán elegyéből átkristályosítva). Elemanalízis a C29H38N2O6 összegképlet alapján: számított: 68,21, H: 7,50, N: 5,49%, kapott: 68,33, H: 7,52, N: 5,42%. A kapott terméket (1 g) etanol és etü-éter elegyében hidrokloridjává alakítjuk, így kapjuk az l-(6,7- dietoxi-l,2-dihidro-3,naftoü)-4-(3,4,5-trimetoxibenzü)-piperazin-hidrokloridot (0,95 g) színtelen tűkristályokként, op.: 204-208 'C (bomlás). Elemanalízis a C29H38N2O6 . HC1 összegképlet alapján: számított: C: 63,67, H: 7,19, N: 5,12%, kapott: C: 63,54, H: 7,13%, N: 5,11%. 59. példa 6,7 -Dihidroxi-3,4-dihidro-1 (2H)-naf talenon (5 g), propü-l-jodid (12 g), kálium-karbonát (11,6 g) és N,N-dimetil-formamid (20 ml) elegyét 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extrahált oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkenett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (hexán/etü-acetát- 7:1), így kapjuk a 6,7-dipropoxi-3,4-dihidro-l(2H)-naftalenont (5,7 g), op.: 63-64 ”C (színtelen tűkristályok, etü-éter/hexán elegyéből átkristályosítva). Elemanalízis a C16H22O3 összegképlet alapján: számított: C: 73,25, H: 8,45%, kapott: C: 73,32, H: 8,46%. A kapott terméket (5,3 g), nátrium-metoxid port (28%-os metanolos nátrium-metoxid-oldat csökkentett nyomáson szárazra való bepárlásával állítjuk elő) és dimetü-karbonát (50 ml) elegyét alkalmazva az 57. példa szerinti kondenzációs reakciót folytatjuk le. így kapjuk a 6,7-dipropoxi-l-oxol,2,3,4-tetrahidro-2-naftoesav-metil-észtert (6,3 g) színtelen kristályokként, op.: 116-117 *C (színtelen tűkristályok, etü-acetát/hexán elegyéből átkristályosítva). Elemanalízis a Ci 8H24O5 összegképlet alapján: számított: C: 67,48, H: 7,55%, kapott: C: 67,76, H: 7,66%. A kapott terméket (5,8 g) feloldjuk metüén-klorid (50 ml) és metanol (50 ml) elegyében. A kapott oldatot nátrium-bór-hidriddel (1 g) az 57. példában leírtak szerint redukáljuk. A kapott 6,7-dipropoxi- 1 -hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftoesav-metü-é sztert vizes nátrium-hidroxid-oldattal az 57. példában leírtak szerint hidrolizáljuk, majd dioxánban készített sósav-oldattal kezeljük és így kapjuk a 6,7- dipropoxi-l,2-dihidro-3-naftoesavat (3,5 g) színtelen kristályokként, op.: 140-141 ”C (színtelen lemezek, etil-acetátból átkristályosítva). Elemanalízis a C17H22O4 összegképlet alapján: számított: C: 70,32, H: 7,64%, kapott: C: 70,50, H: 7,67%. 60. példa Az 5. példában leírtak szerint dolgozunk kiindulási vegyületként 6,7-dipropoxi-l,2-dihidro-3-naftoesavat (1 g), tionü-kloridot (2,5 ml) és toluolt (10 ml) alkalmazva. A kapott 6,7-dipropoxi-l,2-dihidro-3-naftoil-kloridot felold jukNJ'í-dimetü-formamidban (5 ml). A kapott oldatot hozzácsepegtetjük jéghűtés közben l-(3,4,5-trimetoxi-benzü)-piperazin-dihidroklorid (1,23 g), trietü-amin (2,5 ml) és N,N-dimetü-formamid (15 ml) elegyéhez. A kapott reakcióelegyet a 6. példában leírtak szerint dolgozzuk fel. A kapott terméket szüikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (hexán/etü-acetát/aceton- 12:8:5) és így kapjuk az l-(6,7-dipropoxi-l,2-dihidro-3-naftoü)-4-(3,4,5-trimetoxi-benzü)-piperazint (1,5 g) színtelen kristályokként, op.: 100-101 °C (színtelen tűkristályok, etü-acetát/hexán elegyéből átkristályosítva). Elemanalízis a C31H42N2O6 összegképlet alapján: számított: C: 69,12,H: 7,86,N: 5,20%, kapott: C: 69,31, H: 7,81, N: 5,23%. A kapott terméket (lg) etanolban hidrokloridjává alakítjuk, így kapjuk az l-(6,7-dipropoxi-l,2-dihidro-3-naftoü)-4-(3,4,5-trimetoxi-benzü)-pipera zin-hidrokloridot (0,9 g) színtelen tűkristályokként, op.: 203-207 “C (bomlás). Elemanalízis a C31H42N2O6 . HQ összegképlet alapján: számított: C: 64,74, H: 7,54, N: 4,87%, kapott: C: 64,73, H: 7,61, N: 4,87%. 61. példa 5,6-Dimetoxi-lH-indén-2-karbonsav (0,5 g), tionü-klorid (1 ml) és toluol (6 ml) elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyaghoz toluolt (5 ml) adunk és a reakcióelegyet ismét csökkentett nyomáson bepároljuk. Akapott 5,6-dimetoxi-lH-indén-2-karbonü-kloridot feloldjuk metilén-kloridban (8 ml). A kapott oldatot hozzácsepegtetjük 1 -(3,4,5-trimetoxi-benzoü)-piperazin-hid-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
