202509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-diszubsztituált piperazin-és hexahidrodiazepin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202509B IRv^maxcm'1:1610(C-O). 55. példa 3,4,5-Trimetoxi-benzoesav (3 g), tionü-ldorid (5 ml) és toluol (20 ml) elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk N,N-dimetü-formamidban (5 ml). A kapott oldatot hozzácsepegtetjük N-formil-piperazin (1,61 g), trietil-amin (2,9 ml) és N,N-dimetil-formamid (10 ml) elegyéhez keverés és jéghűtés közben. A kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. Víz hozzáadagolása után a reakcióelegyet 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extrahált oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyaghoz metanolt (10 ml) és 10%-os sósav-oldatot (15 ml) adunk és a kapott reakcióelegyet 2 órán át 100 *C hőmérsékleten melegítjük. Az így kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyaghoz 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk és a reakcióelegyet metilén-kloriddal extraháljuk. Az extrahált oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk etanolban (20 ml) és 5 n hidrogén-klorid/metanol-oldattal kezeljük. így kapjuk az l-(3,4,5-trimetoxi-benzoü)piperazin-hidrokloridot (1,8 g) színtelen prizmákként, op.: 232-235 *C. Elemanalízis a C14H20N2O4. HC1 összegképlet alapján: számított: C: 53,08, H: 6,68, N: 8,84%, kapott: C: 53,05, H: 6,73, N: 8,75%. 56. példa 6,7-Dimetoxi-l,2-dihidro-3-naftoesav (0,6 g), tionil-klorid (1,5 ml) és toluol (8 ml) elegyét 1 órán át visszaf olyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyaghoz toluolt (10 ml) adunk és a reakcióelegyet ismét szárazra pároljuk csökkentett nyomáson. A kapott 6,7-dimetoxi-l,2-dihidro-3-naftoil-kloridot feloldjuk N,N-dimetilformamidban (3 ml). A kapott oldatot hozzácsepegtetjük l-(3,4,5-trimetoxi-benzoiI)-piperazin-hidroklorid (0,82 g), trietil-amin (0,94 g) és N,N-dimetil-formamid (6 ml) elegyéhez keverés és jéghűtés közben 5 perc alatt. A kapott reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyhez jeges vizet (200 ml) adunk és a kapott reakcióelegyet metilén-kloriddal (2x50 ml) extraháljuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk etil-acetátban (100 ml) és az oldatot vízzel (2x50 ml) mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (n-hexán/etü-acetát/aceton/etanol-10:10:5:l) és így kapjuk az l-(6,7-dimetoxil,2-dihidro-3-naftoü)-4-(3,4,5-trimetoxi-benzoil) -piperazint (1,05 g) kristályos anyagként. A kitermelés 83%. Akapott terméket etü-acetát/hexán elegyéből átkristályosítjuk, így színtelen tűkristályokat kapunk, op.: 160-161 *C. Elemanalízis a C27H32N2O7 összegképlet alap31 ján: számított: C: 65,31,11:6,50, N: 5,64%, kapott: C: 65,60, H: 6,53, N: 5,64%. NMR-spektrum (CDCl3-ban) 8: 2,4-3,0 (4H, naftalingyűrű metilén-protonja); 5,67 (8H, piperazingyűrű metilén-protonja); 3,87 (15H, metoxiproton); 6,56 (1H, vinil-proton); 6,62 (2H, fenil-proton); 6,70 (2H, fenü-proton). 57. példa 6,7-Dihidroxi-3,4-dihidro-l(2H)-naftalinon [Tamura és munkatársai, J. Arg. Chem. Soc. Japan, 22, 318 (1953)] (5 g), dietü-szulfát (13 g), káliumkarbonát (13,6 g) és aceton 150 ml) elegyét 6 órán át visszaf olyatás közben fórrájuk. A kapott reakcióelegyet lehűtjük és az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson pároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (hexán/etil-acetát-3:l), így kapjuk a 6,7-dietoxi-3,4-dihidro-l(2H)-naftalinont (5,9 g), op.: 77-78 'C (színtelen tűkristályok, etü-acetát/hexán elegyéből átkristályosítva). Elemanalízis a C14H18O3 összegképlet alapján: számított: C: 71,77, H: 7,74%, kapott: C: 71,91,H: 7,86%. A kapott termék (5 g), nátrium-metoxid-por [28%-osmetanolosnátrium-metoxid (22g) oldatból csökkentett nyomáson szárazra történő bepárlással állítjuk elő] és dimetü-karbonát (50 ml) elegyét nitrogénlégkörben 5 órán át visszaf olyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és vizet adunk hozzá, majd híg sósav-oldattal megsavanyítjuk és etü-acetáttal extraháljuk. Az extrahált oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, így kristályok válnak ki. A kapott kristályokat szűréssel összegyűjtjük, így kapjuk a 6,7- dietoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftoesav-met ü-észtert (5,5 g), op.: 115-116 °C (színtelen tűkristályok, etü-acetát/hexán elegyéből átkristályosítva). Elemanalízis a C16H20O5 összegképlet alapján: számított: C: 65,74, H: 6,90%, kapott: C: 65,74, H: 6,93%. A kapott terméket (5 g) feloldjuk metüén-klorid (50 ml) és metanol (50 ml) elegyében. A kapott oldathoz kis részletekben hozzáadunk nátrium-bórhidridet (0,9 g). A kapott reakcióelegyhez vizet adunk és a metilén-kloridos fázist elválasztjuk. A vizes fázist metüén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 6,7- dietoxi-l-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-3-naftoesav -metü-észtert feloldjuk metanolban (4 ml). A kapott oldathoz hozzácsepegtetjük nátrium-hidroxidnak (5 g) a vizes oldatát (25 ml) és a reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez vizet (100 ml) adunk és etü-éterrel extraháljuk. A vizes fázist sósav-oldattal megsavanyítjuk és etü-acetáttal extraháljuk. Az extrahált oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyaghoz dioxánt (40 ml) és tömény sósav-oldatot (5 ml) adunk és a reakcióelegyet 15 percig 80-90 °C hőmérsékleten melegítjük. Az így kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyaghoz nátrium-32 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
