202509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-diszubsztituált piperazin-és hexahidrodiazepin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
.HU 202509 B dát (2,5 ml) felhasználásával. A kapott terméket szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (hexán/aceton-l:l) és így olajos terméket kapunk, amelyet etil-acetátban hidrokloridjává alakítunk, így kapjuk az 1 ~(2,3-dimetoxi-6,7 -dihidro-5H-benzocikloheptén-8-il-karbonil)-4-(3,4,5-trimetoxi-b enzü)-piperazin-hidrokloridot (1,2 g) színtelen kristályokként, op.: 138-142 *C. Elemanalízis a C28H36N2O6. HC1. 2H2O öszszegképlet alapján: számított: C: 59,10, H: 7,26, N: 4,92%, kapott: C: 59,02, H: 6,76, N: 4,90%. 50. példa l-(2,3-Dimetoxi-6,7-dihidro-5H-benzociklope ntén-8-il-karbonil)-piperazin (0,4 g), 3,4,5-trimetoxi-benzaldehid (0,5 g) és etanol (15 ml) elegyéhez keverés közben nátrium-ciano-bór-hidridet (0,1 g) adunk kis részletekben. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd hozzáadunk nátrium-ciano-bórhidridet (0,1 g) és 3 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyet jeges vízbe (100 ml) öntjük és etü-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A viszszamaradó anyagot szüikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (hexán/aceton- 1:1). A kapott olajos terméket etü-acetátban hidrokloridjává alakítjuk, így kapjuk az l-(2,3-dimetoxi-6,7-dihidro- 5H-benzocikloheptén-8-U-karbonil)-4-(3,4,5-tri metoxi-benzil)-piperazin-hidrokloridot (0,4 g) színtelen kristályokként, op.: 138-142 °C, a vegyüld megfelel a 49. példa szerinti vegyületnek. 51. példa l-(2,3-Dimetoxi-ó,7-dihidro-6,7-dihidro-5H-b enzocikloheptén-8-ü-karbonü)-piperazin (0,4 g), 3,4,5-trimetoxi-benzU-klorid (0,3 g), vízmentes kálium-karbonát (0,3 g) és acetonitril (15 ml) elegyét 5 órán át visszaf olyatás közben forraljuk. Areakcióelegyet szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (hexán/aceton- 1:1). A kapott olajos terméket etil-acetátban hidrokloridjává alakítjuk, így kapjuk az 1 -(2,3-dimetoxi-6,7-dihidro-5H-benzocildoheptén-8-il-karboni l)-4-(3,4,5-trimetoxi-benzü)-piperazin-hidroklori dot (0,47 g) színtelen kristályos anyagként, op.. 138-142 *C, a vegyület megfelel a 49. példa szerinti vegyületnek. 52. példa 3,4,5-Trimetoxi-benzil-alkohol (2,0 g), trietilamin (1,5 g) és metüén-klorid (20 ml) elegyéhez hozzácsepegtetünk metánszulfonil-kloridot (1,3 g) keverés és jéghűtés közben. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük és a kapott reakcióelegyet metüén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk acetonitrilben (30 ml) és a kapott oldathoz hozzáadunk l-(2,3-dimetoxi-6,7-dihidro-5H-benzociklohepté n-8-il-karbonü)-piperazint (3,0 g) és vízmentes kálium-karbonátot (2,3 g). A kapott reakcióelegyet 3 29 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szüikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (hexán/aceton-1:1). A kapott olajos terméket hidrokloridjává alakítjuk, így kapjuk az 1 -(2,3-dimetoxi-6,7-dihidro-5H-benzocikloheptén-8-il-ka rbonil)-4-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-piperazin hidrokloridot (2,9 g) színtelen kristályos anyagként, op.: 138-142 °C, a vegyület megfelel a 49. példa szerint előállított vegyületnek. 53. példa 3,4,5-Trimetoxi-benzil-klorid (10,5 g), N-formil-homopiperazin (6,82 g), kálium-karbonát (8 g) és etil-acetát (40 ml) elegyét 4 órán át 50-60 ’C hőmérsékleen melegítjük. A reakcióelegyhez vizet adunk és alaposan összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz 10%-os sósav-oldatot (20 ml) adunk és a reakcióelegyet etü-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist 20%os vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk (pH 9) és metüén-kloriddal extraháljuk. Az extrahált oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz 10%-os sósav-oldatot (15 ml) adunk és 3 órán át 100 ”C hőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot etüacetát és etanol elegyében hidrokloridjává alakítjuk, így kapjuk az 1-(3,4,5-trimetoxi-benzü)-homopiperazin-dihidrokloridot (2,7 g) színtelen porszerű kristályokként, op.: 216-220 "C. Elemanalízis a Ci 5H24N2O3.2HC1 összegképlet alapján: számított: C: 51,00, H: 7,42, N: 7,93%, kapott: C: 50,51, H: 7,42, N: 7,77%. 54. példa Az 5. példa szerint dolgozunk kiindulási vegyületként 6,7-dimetoxi-l,2-dihidro-3-naftoesavat (0,8 g), toluolt (8 ml) és tionü-kloridot (2 ml) alkalmazva és így kapjuk a 6,7-dimetoxi-l,2-dihidro-3- naftoü-kloridot. A kapott terméket feloldjuk N.N- dimetü-formamidban (3 ml). A kapott oldatot hozzácsepegtetjük 1 -(3,4,5-trimetoxi-benzü)-homopíperazin-dihidroklorid (1,2 g), trietü-amin (1,36 g) és N,N-dimetü-formamid (5 ml) elegyéhez keverés és jéghűtés közben. A kapott reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Víz hozzáadagolása után a reakcióelegyet etü-acetáttal extraháljuk. Az etü-acetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Avisszamaradó anyagot szüikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (etü-acetát/metüén-klorid/etanol- 10:10:1). A kapott olajos terméket etü-éterben hidrokloridjává alakítjuk, így kapjuk az l-(6,7-dimetoxi-l,2-dihidro-3-naftoü)-4-(3,4,5-trimetoxi- benzü)-homopiperazin-hidrokloridot (1,4 g) halványsárga porként. Elemanalízis a C28H36N2O6 . HCl . 3/2H20 összegképlet alapján: számított: C: 60,05, H: 7,20, N: 5,00%, kapott: C: 59,69, H: 6,97, N: 4,85%. 30 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
