202509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-diszubsztituált piperazin-és hexahidrodiazepin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202509B 28 44. példa A 6. példában leírt amidálási reakciót folytatjuk le l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-6-naftoesavat [Itoh és munkatársai, Chem. Pharm. Bull., 22. 130 (1984)] (0,8 g), l-(3,4,5-trimetoxi-benzü)-piperazin-dihid- 5 rokloridot (2,25 g), trietil-amint (1,7 g), N,N-dimetil-formamidot (10 ml) és dietü-foszfor-cianidátot (1,6 ml) alkalmazva. A kapott terméket szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (hexán/aceton-l:l) és etanol, etil-acetát és etil-éter elegyében 10 hidroldoridjává alakítjuk. így kapjuk az l-(l-oxol,2,3,4-tetrahidro-6-naftoil)-4-(3,4,5-trimetoxi-b enzil)-piperazin-hidrokloridot (1,5 g) színtelen kristályokként, op.: 210-215 'C (bomlás). Elemanalízis a C25H30N2O5 . HC1 összegképlet 15 alapján: számított: C: 63,22, H: 6,58, N: 5,90%, kapott: C: 62,87, H: 6,57, N: 5,85%. 45. példa 20 l-(l-Oxo-l,2,3,4-tetrahidro-6-naftoil)-4-(3,4, 5-trimetoxi-benzil)-piperazin-hidroklorid (0,5 g) és metanol (10 ml) elegyéhez nátrium-bór-hidridet (0,3 g) adunk és a reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Víznek (100 ml) a hozzáada- 25 golása után a reakcióelegyet metilén-ldoriddal (100 ml) extraháljuk. Az extrahált oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk metanolban (5 ml) és fumársavban (0,1 g). A kapott oldathoz 30 etil-étert (100 ml) és petrolétert (100 nil) adunk és a reakcióelegyet 1 éjszakán át állni hagyjuk. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük, így kapjuk az 1 -(1 -hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-6-naf toil)-4-(3,4, 5-trimetoxi-benzü)-piperazin-fumarátot (0,4 g) 35 színtelen porként. Elemanalízis a C25H32N2O5 . C4H4O4 összegképlet alapján: számított: C: 62,58, H: 6,52, N: 5,03%, kapott: C: 62,55, H: 6,71, N: 5,09%. 40 46. példa 7-Hidroxi-1,2-dihidro-3-naftoesav (1 g), kálium-karbonát (5 g), kálium-jodid (2,5 g), N Jí-dimetil-formamid (30 ml) és metoxi-etü-bromid (2 ml) 45 elegyét 12 órán át 100 *C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után a reakcióelegyhez vizet (300 ml) és etil-acetátot (200 ml) adunk és az elegyet alaposan összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepá- 50 roljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (hexán/etü-acetát- 4:1—2:1) és így színtelen olajos terméket kapunk, amelyet feloldunk metanolban (50 ml). A kapott oldathoz nátrium-hidroxid (2 g) vizes oldatát (10 ml) 55 adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át állni hagyjuk, majd sósav-oldattal megsavanyítjuk és vizet (300 ml) adunk hozzá. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük és metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk. így kapjuk a 7-(metoxi-etoxi)-l,2-dihid- 60 ro-3-naftoesavat (0,65 g) színtelen tűkristályokként, op.: 122-127 ‘C. Elemanalízis a Ci 4H16O4 összegképlet alapján: számított: C: 67,73, H: 6,50%, kapott: C: 67,46, H: 6,43%. 65 27 47. példa A 6. példa szerinti amidálási reakciót folytatjuk le 7-metoxi-l,2-dihidro-3-naftoesavat (0,5 g), 1- (3,4,5-trimetoxi-benzil)-piperazm-dihidrokloridot (1,1 g), trietü-amint (0,81 g), N,N-dimetil-formamidot (20 ml) és dietil-foszfor-cianidátot (1 ml) alkalmazva. A kapott terméket szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (hexán/aceton- 1:1- 1:2) és így olajos terméket kapunk, amelyet etil-acetátban hidrokloridjává alakítunk. így lápjuk az 1- [7-(metoxi-etoxi)-l,2-dihidro-3-naftoil]-4-(3,4,5- trimetoxi-benzü)-piperazin-hidrokloridot (0,8 g) színtelen kristályos anyagként, op.: 187-190 ’C. Elemanalízis a C28H36N2O6 . HC1 összegképlet alapján: számított: C: 63,09, H: 7,00, N: 5,26%, kapott: C: 63,09, H: 6,97, N: 5,26%. 48. példa A 42. példa szerinti kondenzálási reakciót folytatjuk le 2,3-dimetoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocikloheptén-5-on (10 g), nátrium-metoxid-por [28%-os metanolos nátrium-metoxid (40 g) oldatnak csökkentett nyomáson szárazra való bepárlásával állítjuk elő] és dimetü-karbonát (150 g) felhasználásával. A kapott 2,3-dimetoxi-5-oxo-6,7,8,9- tetrahidro-5H-benzocikloheptén-6-karbonsav-me til-észtert feloldjuk metanol (100 ml) és metilénklorid (100 ml) elegyében. A kapott oldatot a 42. példában leírtak szerint redukáljuk redukálószerként nátrium-bór-hidridet (2 g) alkalmazva. A kapott terméket szlikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (hexán/etil-acetát-2:l-l:l) és így kapjuk a 2,3-dimetoxi-5-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H- benzocikloheptén-6-karbonsav-metü-észtert (8 g) halványsárga olajként. IR spektrum vneatmax cm. 3500(OH), 1720(C-O). Akapott terméket (8 g) feloldjuk metanolban (20 ml). A kapott oldathoz hozzácsepegtetjük nátriumhidroxidnak (16 g) a vizes (100 ml) oldatát. A reakcióelegyet 30 percig keverjük. Víznek (100 ml) a hozzáadagolása után a reakcióelegyet etil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist sósav-oldattal megsavanyítjuk és etü-acetáttal extraháljuk. Az extrahált oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz dioxánt (50 ml), tömény sósav-oldatot (5 ml) és vizet (10 ml) adunk és a reakcióelegyet 1 órán át 70 ’C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot vízzel (50 ml) hígítjuk. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük, így kapjuk a 2,3-dimetoxi-6,7-dihidro-5H-benzocikloheptén-8-karbonsavat (5,5g) színtelen tűkristályokként, op.: 158-159 ’C. Elemanalízis a C14H16O4 összegképlet alapján: számított: C: 67,73, H: 6,50%, kapott: C: 67,97, H: 6,55%. 49. példa A 6. példa szerinti amidálási reakciót folytatjuk le2,3-dimetoxi-6,7-dihidro-5H-benzocikloheptén- 8-karbonsav (2 g), l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-piperazin-dihidroklorid (3,5 g), N,N-dimetil-formamid (30 ml), trietü-amin (3,3 g) és dietü-foszfor-ciani-15
