202509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-diszubsztituált piperazin-és hexahidrodiazepin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
.HU 202509 B iperazin-hidrokloridot (0,5 g) színtelen porként. Elemanalízis a C28H30N2O5 . HC1 . 3/2 H2O összegképlet alapján: számított: C: 62,51, H: 6,37, N: 5,21%, kapott: C: 62,83, H: 5,99, N: 5,20%. 40. példa 6,7-Dimetoxi-l-oxo-l,2,3,4-tetrahidro-2-naft oesav-metü-észter (1,5 g) és kénpor (0,5 g) elegyét 200-210 'C hőmérsékleten melegítjük 2 órán át. A reakcióelegyet lehűlés után szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (hexán/etil-acetát- 2:1), majd etü-éter és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. így kapjuk a 6,7-dimetoxi-l-hidroxi-2-naftoesav-metil-észtert (0,3 g) színtelen tűkristályokként, op.: 144-145*C. Elemanalízis a C14H14O5 összegképlet alapján: számított: C: 64,12,H: 5,38%, kapott: C: 64,19,H: 5,41%. A kapott terméket (0,5 g) feloldjuk acetonban (20 ml), majd hozzáadunk vizes (200 ml) nátriumhidroxid (5 g) oldatot. A reakcióelegyet 2 napig szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Ezután a reakcióelegyet sósav-oldattal megsavanyítjuk. A kiváló szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és feloldjuk acetonban (100 ml), majd az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz etanolt (5 ml) adunk. A kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük, így kapjuk a 6,7-dimetoxi-l-hidroxi-2-naftoesavat (0,28 g), op.: 205-208 ’C (bomlás). Elemanalízis a C13H12O5 összegképlet alapján: számított: C: 62,90, H: 4,87%, kapott: C: 62,98, H: 4,93%. 41. példa Diciklohexil-karbodiimidet (0,31 g) jéghűtés közben hozzáadunk 6,7-dimetoxi-l-hidroxi-2-naftoesav (0,25 g), tetrahidrofurán (2 ml), dioxán (2 ml), N,N-cflmetU-formamid (1 ml) és N-hidroxi-5- norbomén-2,3-dikarboximid (0,25 g) elegyéhez. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd szűrjük. A szűrletet hozzáadjuk 1- (3,4,5-trimetoxi-benzil)-piperazin-dihidroklorid (0,43 g), trietil-amin (0,24 g) ésN,N-dimetil-formamid (4 ml) elegyéhez. A reakcióelegyet 1 éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd víz (200 ml) és etil-acetát (200 ml) elegyével extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen oszlop kromatográfiásan tisztítjuk (hexán/aceton-l:l). A kapott olajos terméket etil-acetátban hidrokloridjává alakítjuk és így kapjuk azl(6,7-dimetoxi-l-hidroxi-2-naftoil)-4-(3,4,5-trime toxi-benzil-piperazin-hidrokloridot (0,35 g) színtelen kristályokként, op.: 220-225 ’C (bomlás). Elemanalízis a C27H32N2O7. HC1 összegképlet alapján: számított: C: 60,84, H: 6,24, N: 5,26%, kapott: C: 60,56, H: 6,28, N: 5,11%. Sí tömegspektrum (m/z): 4,97 (MH*). 42. példa l,2-Dimetoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocikl oheptén-5-on [Itoh és munkatársai, Chem. Pharm. 25 Bull., 26,504 (1978)] (2,2 g), nátrium-metoxid-por [28%-os metanolos nátrium-metoxid (8,5 g) oldatnak csökkentett nyomáson szárazra való bepárlásával állítjuk elő] és dimetil-karbonát (40 ml) elegyét 9 órán át nitrogénlégkörben visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyhezvizet (100 ml) és etil-acetátot (200 ml) adunk és a reakcióelegyet sósav-oldattal megsavanyítjuk és alaposan összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így kapjuk az 1,2-dimetoxi-5-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocikloh eptén-6-karbonsav-metü-észtert. A kapott terméket feloldjuk metilén-klorid (50 ml) és metanol (50 ml) elegyében. A kapott oldathoz nátrium-bór-hidridet (0,5 g) adunk és a reakcióelegyet 30 percig keverjük. Víz (200 ml) hozzáadagolása után a reakcióelegyet metüén-kloriddal (100 ml) extraháljuk. A szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (hexán/etil-acetát- 2:1) és így az 1,2-dímetoxi-5-hidroxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H- benzocikloheptén-6-karbonsav-metü-észtert (1,6 g) kapjuk halványsárga olajos termékként. Tömegspektrum (m/z): 280 (M+). A kapott terméket (1,6 g) feloldjuk metanolban (20 ml). A kapott oldathoz hozzácsepegtetjük nátrium-hidroxidnak (5 g) a vizes oldatát (10 ml). Areakcióelegyet 1 órán át szobahőmérséldeten hagyjuk állni, majd vízzel (50 ml) hígítjuk és etü-éterrel extraháljuk. A vizes fázist híg sósav-oldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extrahált oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz dioxánt (30 ml) és tömény sósav-oldatot (6 ml) adunk. A kapott reakcióelegyet 1 órán át 70 ’C hőmérsékleten melegítjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot vízzel (50 ml) hígítjuk és szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük, így kapjuk a 3,4-dimetoxi-6,7-dihidro-5H-benzocikloheptén-8-karb onsavat (1,1 g) színtelen tűkristályokként, op.: 208- 209 °C. Elemanalízis a C14H16O4 . HC1 összegképlet alapján: számított: C: 67,73, H: 6,50%, kapott: C: 67,82, H: 6,49%. 43. példa 3,4-Dimetoxi-6,7-dihidro-5H-benzociklohept én-8-karbonsav (0,6 g), l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)piperazin-dihidroklorid (1,3 g), trietü-amin (1,5 g), NJ4-dimetil-formamid (20 ml) és dietil-foszfor-cianidát (0,6 ml) elegyét a 6. példában leírtak szerint amidálási reakciónak vetjük alá. A kapott terméket szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (hexán/aceton-1:1) és etü-acetát és etü-éter elegyében hidrokloridjává alakítjuk. így kapjuk az l-(3,4-dimetoxi-6,7-dihidro-5H-benzocikloheptén-8-ü-ka rbonü)-4-(3,4,5-trimetoxi-benzü)-piperazin-hidr okloridot (0,55 g) színtelen kristályokként, op.: 225-229'C (bomlás). Elemanalízis a C28H36N2O6 . HC1 összegképlet alapján: számított: C: 63,09, H: 7,00, N: 5,26%, kapott: C: 62,71,H: 7,07,N: 5,15%. 26 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
