202509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-diszubsztituált piperazin-és hexahidrodiazepin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 2025.09 B (0,4 g) feloldunk ecetsavban (8 ml). A kapott oldathoz 30%-os hidrogén-bromid/ecetsav-oldatot (4 ml) adunk és a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A kapott reakcióelegyhez etil-étert (200 ml) adunk és az így kapott reakcióelegyet állni hagyjuk, majd a felülúszót dekán tálással eltávolítjuk. A kiváló csapadékot kétszer 50 ml etil-éterrel mossuk, majd hozzáadunk etanolt (10 ml) és ekkor kristályosodás kezdődik meg. A kristályokat etil-éterrel (30 ml) hígítjuk. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük, így kapjuk az 1 -(6,7-dihidroxi-l ,2-dihidro-3-naftofl)-4-(3,4,5-t rimetoxi-benzil)-piperazin-hidrobromidot (0,25 g) színtelen kristályokként, op.: 258-262 *C. Elemanalízis a C25H30N2O6. HBr. H2O összegképlet alapján: számított: C:54,26,H:6,01,N:5,06%, kapott: C: 53,91, H: 5,67, N: 4,99%. 35. példa l-(7-Hidroxi-l,2-dihidro-3-naftoil)-4-(3,4,5-tr imetoxi-benzil)-piperazin (0,2 g), etil-acetát (20 ml), trimetil-amin (0,5 g) és benzoil-klorid (0,5 g) elegyét 7 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A kapott reakcióelegyhez etanolt (2 ml) adunk és egy éjszakán át állni hagyjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyaghoz etil-acetátot (50 ml) adunk és az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (hexán/aceton-1:1—1:2) és etil-éterből kristályosítjuk, így kapjuk az l-[7-(benzoil-oxi)-l,2-dihidro-3-naftoil]-4-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-piperazint (0,15 g) színtelen prizmákként, op.: 117—119 ’C. Elemanalízis a C32H34N2O6 . I/2H2O összegképlet alapján: számított: C: 69,67, H: 6,40, N: 5,08%, kapott: C: 69,78, H: 6,45, N: 5,05%. 36. példa l-(6,7-Dihidroxi-l,2-dihidro-3-naftoil)-4-(3,4 ,5-trimetoxi-benzil)-piperazin-hidrobromid (0,3 g), etil-acetát (20 ml), trietil-amin (0,5 ml) és ecetsavanhidrid (0,5 ml) elegyét egy éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A kapott reakcióelegyhez etanolt (5 ml) adunk. Az így kapott reakcióelegyet 1 órán át állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (hexán/ace ton-1:1 -1:2) és így óla jós terméket kapunk. A kapott terméket feloldjuk etil-éterben. A kapott oldathoz etil-éteres (50 ml) fumársav (0,1 g) oldatot adunk. Az így kapott reakcióelegyet petroléterrel hígítjuk, ekkor színtelen por válik ki. A kivált anyagot szűréssel összegyűjtjük és így kapjuk az l-[6,7- di(acetil-oxi)-l,2-dihidro-3-naftoil]-4-(3,4,5-tri metoxi-benzil)-piperazin-fumarátot (0,25 g) szín télén porként. Elemanalízis a C29H34N2O3 . C4H4O4 . H2O összegképlet alapján: számított: C:58,91,H:5,99,N:4,16%, kapott: C: 58,88, H: 5,87, N: 3,95%. 23 Sí tömegspektrum (m/z): 539 (MH+). 37. példa Az 5. példában leírtakhoz hasonlóan 2-indánkarbonsavat (0,8 g) tionil-kloriddal (2 ml) toluolban (10 ml) 2-indán-karbonil-kloriddá alakítunk. A kapott terméket hozzáadjuk l-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-piperazin-dihidroklorid (2,1 g), trietil-amin (5,9 g) és N,N-dimetil-formamid (20 ml) elegyéhez. A kapott reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Az így kapott reakcióelegyhez víz (300 ml) és etil-acetát (300 ml) elegyét adjuk és alaposan összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (hexán/aceton-l:l) és így olajos terméket kapunk, amelyet metanol és etil-acetát elegyében hidrokloridjává alakítunk. így kapjuk az l-(2-indanil-karbonil)-4- (23,4,5-trimetoxi-benzil)-piperazin-hidrokloridot (1,1 g) színtelen kristályos anyagként, op.: 227-232 °C (bomlás). Elemanalízis a C24H30N2O4 . HCl . I/2H2O összegképlet alapján: számított: C: 63,22, H: 7,07, N: 6,14%, kapott: C: 62,76, H: 7,42, N: 5,90%. 38. példa 9-Oxo-2-fluorén-karbonsav (1 g), toluol (10 ml) és tionil-klorid (3 ml) elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyaghoz toluolt (10 ml) adunk és a reakcióelegyet ismét szárazra pároljuk. A kapott sárga port összekeverjük toluollal (50 ml) és a reakcióelegyet hozzáadjuk 1 -(3,4,5-trimetoxi-benzil)-piperazin-dihidroklorid (1,8 g), trietil-amin (4,3 g) és N,N-dimetil-formamid (20 ml) elegyéhez. A kapott reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten hagyjuk állni, majd vízzel (300 ml) kezeljük. Az így kapott reakcióelegyet etil-acetáttal (500 ml) extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így kapjuk az l-(9-oxo-2- fluorenil-karbonil)-4-(3,4,5-trimetoxi-benziI)-pip erazint (1,1 g) halványsárga kristályokként, op.: 166-168 "C. Elemanalízis a C28H28N2O5 összegképlet alapján: számított: C: 71,17, H: 5,97, N: 5,93%, kapott: C: 71,11,H: 5,97, N: 5,78%. 39. példa l-(9-Oxo-2-fluorenil-karbonil)-4-(3,4,5-trime toxi-benzil)-piperazin (0,5 g) és metanol (50 ml) elegyéhez nátrium-bór-hidridet (0,2 g) adunk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Víznek (100 ml) a hozzáadagolása után a reakcióelegyet metilén-kloriddal (100 ml) extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk etanol és etil-éter elegyében. Az oldatot 1 n hidrogén-klorid/etil-acetát-oldattal (2 ml) kezeljük és a kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük. így kapjuk az 1 -(9-hidroxi-2-fluorenü-karbonil)-4-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-p 24 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
