202509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-diszubsztituált piperazin-és hexahidrodiazepin származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
.HU 202509 B 22 elegyében hidrokloridjává alakítjuk. így kapjuk az l-[6,7-di(benzü-oxi)-l,2-dihidro-3-naftoü]-4-(3,4 ,5-trimetoxi-benzil)-piperazin-hidrokloridot (0,6 g) színtelen kristályokként, op.: 186-190 °C. Elemanalízis a C39H42N2O6 . HQ összegképlet alapján: számított: C: 67,79, H: 6,46, N: 4,17%, kapott: C: 70,01, H: 6,47, N: 4,14%. 29. példa A 27. példa szerinti kondenzációs reakciót folytatjuk le nátrium-metoxid-por [28%-os metanolos nátrium-metoxid (14 g) oldatnak csökkentett nyomáson szárazra való bepárlásával állítjuk elő], 6- (benzil-oxi)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalenon (5,1 g) és dimetil-karbonát (36 g) alkalmazásával. A reakcióban redukálószerként nátrium-bór-hidridet (1 g) használunk. A kapott terméket szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (hexán/etü-acetát- 4:1-2:1), majd etil-éterből átkristályosítjuk és így kapjuk a 6-(benzü-oxi)-l-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftoesav-metil-észtert (2,5 g) színtelen kristályokként, op.: 123-127 'C. Elemanalízis a C19H20O4 összegképlet alapján: számított: C: 73,06, H: 6,45%, kapott: C: 73,25, H: 6,48%. 30. példa Nátrium-hidroxidnak (3 g) a vizes oldatát (10 ml) hozzáadjuk metanolban (80 ml) oldott 6-(benzüoxi)-1 -hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naf toesav-me til-észternek (1 g) az oldatához és a reakcióelegyet állni hagyjuk. 30 perc elteltével a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott reakcióelegyhez vizet (50 ml) adunk és a kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük. A kapott kristályokat (0,9 g) hozzáadjuk metanol (75 ml), víz (25 ml) és 10%-os, szénre felvitt palládium (50% víztartalom) (1 g) elegyéhez. A reakcióelegyet hidrogéngázzal szobahőmérsékleten atmoszférikus nyomáson katalitikusán hidrogénezzük, a hidrogéngáz elnyelődésének befejeződése után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz dioxánt (30 ml), tömény sósav-oldatot (2 ml) és vizet (10 ml) adunk és a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kiváló kristályokat vízzel (10 ml) kezeljük és szűréssel összegyűjtjük. így kapjuk a 7-hidroxi-l,2-dihidro-3-naftoesavat (0,4 g) színtelen prizmákként, op.: 195-197 'C. Elemanalízis a Ci 1H10O3.1/2H2O összegképlet alapján: számított: C: 66,32, H: 5,57%, kapott: C: 66,39, H: 5,96%. 31. példa Metanolban (50 ml) feloldunk 6-(benzil-oxi)-lhidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftoesav-metil-ész tért (0,6 g). A kapott oldathoz hozzáadjuk nátriumhidroxidnak (2 g) a vizes oldatát (10 ml) és a reakcióelegyet 30 percig hagyjuk szobahőmérsékleten állni. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot vízzel (50 ml) hígítjuk. A kiváló kristályokat szűréssel 21 összegyűtjük. A kapott terméket feloldjuk dioxán (50 ml) és tömény sósav-oldat (2 ml) elegyében. A reakcióelegyet 5 percig 80 ’C hőmérsékleten, majd 30 percig szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz vizet (50 ml) adunk. A kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük, így kapjuk a 7-(benzü-oxi)-l,2-dihidro-3-naiftoesavat (0,45 g) színtelen kristályokként, amelyeket metanol és aceton elegyéből átkristályosítunk. így színtelen tűkristályokat kapunk, op.: 202-205 *C. Elemanalízis a C18H16O3 összegképlet alapján: számított: C: 77,12, H: 5,75%, kapott: C: 76,96, H: 5,73%. 32. példa A 6. példában leírt amidálási reakciót folytatjuk le 7-(benzü-oxi)-l,2-dihidro-3-naftoesavat (0,4 g), l-(3,4,5-trimetoxi-benzü)-piperazin-dihidroklori dot (0,76 g), trietü-amint (0,6 g) N,N-dimetü-formamidot (10 ml) és dietü-foszfor-cianidátot (0,75 ml) alkalmazva. A kapott terméket szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (hexán/aceton- 1:1—1:2) és etü-acetát és etü-éter elegyében hidrokloridjává alakítjuk. így kapjuk az l-(7-/benzü-oxi/-l,2-dihidro-3-naftoü)-4-(3,4,5-trimetoxibenzU)-piperazin-hidrokloridot (0,6 g) színtelen kristályokként, op.: 196-199 *C (bomlás). Elemanalízis a C32H36N2O5 . HC1 összegképlet alapján: számított: C: 68,01,H: 6,60, N: 4,96%, kapott: C: 67,73, H: 6,57, N: 4,90%. 33. példa Diciklohexü-karbodiimidet (0,48 g) hozzáadunk 7-hidroxi-l,2-dihidro-3-naftoesav (0,4 g), N-hidroxi-5-norbomén-2,3-dikarboximid (0,45 g), dioxán (5 ml) és tetrahidrofurán (5 ml) elegyéhez jéghűtés közben és a reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd 1 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A kapott reakcióelegyet mintegy fele térfogatára pároljuk be. Az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük. A szűrletet hozzácsepegtetjük l-(3,4,5-trimetoxibenzü)-piperazin-dihidroklorid (0,9 g), trietü-amin (0,51 g) és NJí-dimetü-formamid (5 ml) elegyéhez keverés közben szobahőmérsékleten. Akapott reakcióelegyet 1 éjszakán át állni hagyjuk és víz(100 ml) és etü-acetát (100 ml) elegyével kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk (hexán/aceton- 1:1—1:2) és így az l-(7-hidroxi-l,2-dihidro-3-naftoü)-4-(3,4,5-trimetoxi-benzü)-pipera zint (0,45 g) kapjuk színtelen olajként. A kapott terméket (0,25 g) etü-acetát és etanol elegyében hidrokloridjává alakítjuk és így színtelen kristályokat (0,22 g) kapunk, op.: 137-142 *C (bomlás). Elemanalízis a C25H30N2O5. HCl. H2O összegképlet alapján: számított: C: 60,91, H: 6,75, N: 5,68%, kapott: C: 61,41, H: 6,49, N: 5,55%. 34. példa l-[6,7-di(benzü-oxi)-l,2-dihidro-3-naftoü]-4-(3,4,5-trimetoxi-benzü)-piperazin-hidrokloridot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
