202508. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diszubsztituált piperazinszármazékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202508B 20.14 ml 2 n kálium-hidroxidban, leszűrjük és szárazra pároljuk. Az így kapott kristályokat 6 órán keresztül 90 ”C-on szárítjuk exszikkátorban. Ezután a káliumsó 7,85 g-ját 30 ml benzolban szuszpendáljuk és cseppenként hozzáadjuk 4,9 g oxalil-klorid 10 ml benzolos oldatát. Az elegyet 20 percig keverjük szobahőmérsékleten és 1 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezt követően a kálium-kloridot leszűrjük és a benzolos oldatot szárazra pároljuk. így egy sötétvörös olajat kapunk, melyet azonnal tovább reagál tatunk. 28. példa 6,08 g l-[2-(4-klór-fenil)-etü]-piperazint és 2,74 g trietil-amint tartalmazó, 150 ml metilén-kloridos oldatot szobahőmérsékleten keverünk. Az oldatot cseppenként, 10 perc alatt elegyítjük 5,1 g 4- dimetil-amino-benzoil-klorid 130 ml metilén-ldoriddal készített oldatával. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, metilén-kloriddal hígítjuk, 2 n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. így az 1 -[2-(4-klór-f enil)-etilj- 4-(4-dimetü-amino-benzoil)-piperazint nyerjük, op.: 133-134 “C. A 4-dimetil-amino-benzoil-kloridot a következőképpen állítjuk elő: 6,66 g 3-dimetil-amino-benzoesavat oldunk 20.14 ml 2 n kálium-hidroxidban, szűrjük és szárazra pároljuk. Az így kapott kristályokat 6 órán keresztül szárítjuk exszikkátorban 90 °C-on. Ezután 5,5 g káliumsót 40 ml benzolban szuszpendálunk és cseppenként hozzáadunk 15 ml benzolban oldott 3,4 g oxalil-kloridot. Az elegyet 20 percig keverjük szobahőmérsékleten és egy órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezt követően a kálium-kloridot leszűrjük és a benzolos oldatot szárazra pároljuk. Sárga kristályokat kapunk, melyeket azonnal tovább reagálta tunk. 29. példa 8,73 g l-[2-(4-klór-fenil)-etil]-piperazin 50 ml dimetil-formamidos oldatát szobahőmérsékleten való keverés közben cseppenként, 10 perc alatt elegyítjük 4-acetamido-bcnzoesav-anhidrid-oldatlal (melyet 70 ml DMF-ben oldott 6,97 g 4-acetaminobenzoesavból, 3,93 g trietil-aminból és 30 ml kloroformban oldott 4,22 g klór-hangyasav-etil-észterből, 0-5 °C között állítunk elő). Az elegyet egy éj jelen át keverjük szobahőmérsékleten. Areakcióoldatot szárazra pároljuk, és a maradékot metüén-kloridban oldjuk, szóda-oldattal meglúgosítjuk, és vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket etanolból és éterből átkristályosítjuk. így kapjuk az l-[2-(4-klór-fenil)etil]-4-(4-acetamino-benzoil)-piperazint, op.: 147- 149 °C. 30. példa 80,5 g l-(p-klór-fenetil)-piperazin 1200 ml CH2Cl2-vel készített oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 71,9 g, 700 ml CH2Cl2-ben oldott 3,5-dimetoxi-benzoil-kloridot. Az adagolás sebességét úgy választjuk meg, hogy az exoterm reakciót kontroll alatt tartsuk. Ezután az elegyet 15 percig 17 visszafolyatóhűtő alkalmazásával melegítve és még egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. 1900 ml dietil-éter hozzáadása után 15 percig keverjük az elegyet és a keletkezett csapadékot leszívatjuk. A csapadékot 3,3 liter forró etanolban oldjuk. A kb. 20 °C-ra történő lehűtés után kiváló színtelen csapadékot leszívatjuk, kevés etanollal mossuk és nagy vákuumban 80 °C-on 16 órán keresztül szárítjuk, így 1 -p-klór-fenetil-4-(3,5-dimetoxi-benzoil-piperazin-hidrokloridot kapunk, op.: 244-245 'C (bomlik). A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 72,9 g 3,5-dimetoxi-benzoesavat 320 ml toluolban szuszpendálunk és 2 csepp dimetil-formamidot adunk hozzá. A szuszpendziót 50 °C-ra melegítjük. Ezen a hőmérsékleten 40 ml tionil-kloridot csepegtetünk az elegyhez 10 perc alatt. Ezután az elegyet 90 “C-ra melegítjük (heves gázfejlődés) és még 2 óráig keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük és rotációs elpárologtatón bepároljuk. Toluol hozzáadása után ismét bepároljuk. Az olajos maradékot még 15 percig szárítjuk nagyvákuumban. így kapjuk a 3,5- dimetoxi-benzoil-kloridot. 31. példa Analóg módon, amint a 30. példában leírtuk, kapjuk: a 3,5-diklór-benzoil-kloridból az l-(4-klór-fenetil)-4-(3,5-diklór-benzoil)-piperazin-hidrokloridot, op.: 239-241 °C, a 2,6-dimetoxi-benzoil-kloridból az l-(4-klór-fenetil)-4-(2,6-dimetoxi-benzoil)-piperazin-hidrokloridot, op.: 243-244 °C (bomlik) (metilén-klorid/hexánból kristályosítva), a 3,5-dimetil-benzoil-kloridból az l-(4-klór-fenetil)-4-(3,5-dimetil-benzoil)-piperazin-hidrokloridot, op.: 228-231 °C (bomlik) (etanolból kristályosítva). 32. példa 5 g l-(4-klór-fcnetil)-piperazint tartalmazó, 75 ml metilén-kloridos, szobahőmérsékleten kevert oldatot cseppenként, 10 perc alatt elegyítünk 4,65 g 2-trifluor-metil-benzoil-klorid 50 ml metilén-kloriddal készült oldatával. A reakcióelegyet 5 percig hevítjük visszafolyatóhűtő alkalmazásával, 1 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk és bepároljuk. A maradékot forró acetonban feliszapoljuk és hexán hozzáadása után szűrjük. 1 -(4-klór-fenetil)-4-(2-trifluor-metil-benzoil)-piperazin-hidr okloridot kapunk, op.: 212-214 °C. 33. példa 10 g 3-acetamido-benzoesavat oldunk 100 ml DMF-ben. -5 és 0 °C hőmérséklet között keverés közben először 5,65 g trietil-amint, és utána 6,05 g, 40 ml CH2Cl2-ben oldott ldór-hangyasav-etil-észtert csepegtetünk hozzá. Még 30 percig keverjük utána 0 és +5 °C közötti hőmérsékleten és azonos hőmérséklet mellett hozzácsepegtetünk 12,54 g 1- (p-klór-fenetil)-piperazint 75 ml DMF-ben. Egy éjjelen át keverjük szobahőmérsékleten és utána szárazra pároljuk. A maradékot 350 ml CH2Cl2-ben felvesszük, és 150 ml 2 n nátrium-hidroxiddal és 50 ml vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
