202508. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diszubsztituált piperazinszármazékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202508B Szűrés és bepáriás után barnás olajat nyerünk, melyet éterrel kristályos alakba viszünk, majd etanol/éter elegyből átkristályosítunk. így l-[2-(pklór-fenil)-etil]-4-(3-acetamido-benzoil)-piperazint kapunk, op.: 101-107 ‘C. 34. példa 3,42gbenzil-piperazint feloldunk 35 ml metilénkloridban, 2,1 g trietil-amint, majd cseppenként, jéghűtés közben 30 ml metilén-kloridban oldott, 3,4 g 3-metoxi-benzoü-kloridot adunk hozzá. A reakcióeleget egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük és utána vízzel mossuk. Nátrium-szulfáton való szárítás után az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. Az olajos l-benzil-4-(3-metoxi-benzoiI)piperazint 150 ml finomszeszben oldjuk és 0,5 g palládium-szénen debenzilezzük. Ahidrogénezés befejezése után az elegyet a katalizátortól megszűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott olajos N-(3-metoxi-benzoil)-piperazint 3,8 g p-klór-fenetil-bromiddal egy szulfonálólombikba helyezzük és 100 °C-ra hevítjük. 60 °C-nál enyhe exoterm reakció lép fel. 100 °C-on tartjuk 3 órán keresztül, utána lehűtjük az elegyet, és 400 ml metüén-kloridban oldjuk, 2 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá, kirázzuk és a metüén-klorid fázist vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Az olajos 1 -[2-(4-klórfenil)-etil]-4-(3-metoxi-benzoil)-piperazint izopropanolban oldjuk és sósavat adunk hozzá. Éter hozzáadása után a hidroklorid kikristályosodik op.: 230-232 °C. 35. példa 140 ml 10%-os kálilúgban oldott, 36,05 g l-[2-(4- klór-fenil)-etil]-4-(3,5-dihidroxi-benzoil)-piperaz inhoz óvatosan 25,2 g dimetil-szulfátot adagolunk. A reakcióelegyet még 30 percig 100 °C-ra melegítjük és CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, az olajos 1 -[2-(4-klór-fenil)-etil]-4- (3,5-dimetoxi-benzoil)-piperazint hidrokloridon keresztül (op.: 244-246 °C, bomlik) tisztítjuk. A kiindulási anyagot pl. a következőképpen állítjuk elő: 50 g 3,5-dihidroxi-benzoesavat 132,2 g acetanhidridben szuszpendálunk és 50 ‘C-ra melegítünk. 15 csepp konc. kénsav hozzáadása után az ekkor keletkezett oldatot egy órán keresztül 60 °C-on keverjük. A reakcióelegyet jégre öntjük és CH2Cl2-veI extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel háromszor mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterből kirstályosítjuk és a 3,5-diacetoxi-benzoesavat kapjuk, op.: 140- 145 ”C. 42 g 3,5-diacetoxi-benzoesavat 300 ml benzollal és 26 ml tionil-kloriddal 5 órán keresztül hevítünk visszafolyatóhűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot benzolban felvesszük és ismét bepároljuk. így kapjuka 3,5-diacetoxi-benzoilkloridot, op.: 85-87 'C. Analóg módon, amint az 1. példában leírtuk, kapjuk a 3,5-diacetoxi-benzoil-kloridból az l-[2-(4- klór-fenil)-etil]-4-(3,5-diacetoxi-benzoil)-piperazin-hidrokloridot, op.: 220 °C (bomlik). 19 Az l-[2-(4-klór-fenil)-ctilj-4-(3,5-diacetoxibenzoil)-piperazin 500 ml metanollal készített oldatát 285 ml 1 n nátrium-hidroxiddal 16 órán keresztül keverjük 20 °C-on. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és ecetsavval pH= 6 értékre beállítjuk. A kivált olajos csapadékot diklór-meláimal elkeverjük és leszívatjuk. Etanolból történő kristályosítással nyerjük az l-[2-(4-klór-fenil)-etil]-4-(3,5-dihidroxibenzoil)-piperazint, op.: 217-221 °C. 36. példa Tablettákat, melyek 25 mg hatóanyagot, pl. 1 -[2- (4-klór-fenil)-etil]-4-(3,5-dimetoxi-benzoil)-pipc razint tartalmaznak, a következőképpen állíthatunk elő: 20 Alkotórész (1000 tablettára) Hatóanyag 25,0 g Laktóz 100,7 g Bűzakeményítő 7,5 g Polietilén-giikol 6000 5,0 g Talkum 5,0 g Magnézium -szteará t 1,8 g Ásvány-mentesített víz q.s. Előállítás Az összes szilárd ingredienst először is egy 0,6 mm lyukbőségű szitán áthajtjuk. Ezután a keményítő egyik felét elkeverjük. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk és ezt a szuszpendziót hozzáadjuk a polietilén-glikol 100 ml vízben lévő forró oldatához. A porkeverékkel egy kenhető masszává dolgozzuk el és a kapott keveréket, ha szükséges, víz hozzáadásával granuláljuk. A granulátumot egy éjjelen át 35 °C~on szárítjuk, egy 1,2 mm lyukbőségű szitán áthajtjuk és mindkét oldalán konkáv, kb. 6 mm átmérőjű tablettákká préseljük. 37. példa Analóg módon, amint a 38. példában leírtuk, előállíthatunk tablettákat 25-25 mg más, az 1-37. példákban ismertetett vegyületckből. 38. példa 2 g l-[2~(4-klór-fenil)-etil]-4-(4-amino-benzoil)-piperazint 20 ml piridinben oldunk. Az oldathoz 20 ml őnantsav-anhidridet adunk és szobahőmérsékleten egy éjjelen át kevertetjük. Az elegyhez ezután 25 ml cc. nátrium-hidroxidot adunk és azt szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet metilén-kloriddal extraháljuk; a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 200 ml éterből kristályosítjuk. így a 136,5-137,5 “C o.p.-ú l-[2-(4- klór-fenil)-etil]-4-(4-heptanoil-amino-benzoil)-pi perazint kapjuk. A kiindulási anyag pl. a 4. példa szerint állítható elő. Op.: 111-112°C. SZABAD ALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű piperazinok és sóik előállítására, ahol Ari jelentése szubsztituálatlan vagy egyszeresen vagy kétszeresen 1-7 szénatomos alkilcsoporttal, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
