202508. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diszubsztituált piperazinszármazékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202508B Az aikilezést 1-7 szénatomos alkanollal, úgymint metanollal, például egy, az előbbiekben felsorolt sav jelenlétében végezzük. A (VI) ál talános képle tű kiindulási vegyületek előállítására például egy (Via) általános képletű vegyületből indulunk ki, a hidroxicsoporto(ka)t védjük egy hídroxi-védőcsoport bevezetésével, pl. úgymint acetanhidriddel végzett acetilezéssel, és az így nyerhető vegyületct az a) eljárásváltozattal analóg módon adott esetben egyszeresen védett piperazinnal reagáltatjuk. Egy a)- c) eljárás szerint nyerhető találmány szerinti vegyületet önmagában ismert módon egy másik, a találmány szerinti vegyületté alakítunk át. Azokban a találmány szerinti vegyületekben, amelyekben az Ari, illetve Ar2 csoportok szabad aminocsoportot tartalmaznak, a mindenkori aminocsoporl az előbbiekben, az a) vagy b) eljárásváltozatban megadott módon mono- vagy diszubsztituálí, vagyis N-acilezett vagy N-alkilezett lehet. Ugyanígy primer vagy szekunder aminocsoportokat a Leuckart-Wallach- (ill. £schweiler-Clarke)-reakció analógiájára karbonilvcgyületekből, pl. redukálószerként hangyasavat alkalmazva, reduktive alkilezhetünk. Az (I) általános képletű sókat önmagában ismert módon állíthatjuk elő. így például a szabad (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit megkaphatjuk úgy, hogy egy savval vagy egy alkalmas ioncserélő reagenssel kezeljük azokat. A sókat szokásos módon átalakíthatjuk szabad vegyületekké, a savaddíciós sókat pl. úgy, hogy egy alkalmas bázikus szerrel kezeljük azokat. Az eljárás, illetve a reakciókörülmények szerint a találmány szerinti sóképzö, különösen bázikus tulajdonságú vegyületeket szabad formában vagy sók formájában nyerhetjük. A szabad formában lévő új vegyületek és sóik közöt ti szoros kapcsolat következtében az előbbiekben és a következőkben szabad vegyületeken és sóikon értelemszerűen és célszerűen adott esetben a megfelelő sókat, Uletve szabad vegyületeket is kell érteni. Az új szabad vegyületek és sóik liidrátjaik formájában is nyerhetők vagy más, kristályosításra alkalmazott oldószert zárhatnak magukba. Az új vegyületek a kiindulási anyagok és munkamódszerek kiválasztása szerint a lehetséges izomerek egyik formájában vagy ezek elegyében fordulhatnak elő, pl. az aszimmetrikus szénatomok száma szerint tiszta optikai izomerekként, úgymint antipódokként, vagy izomerelegyekként, úgymint racemátükként, diasztereomer elegyekként vagy racemát elegyekként. A kapott racemát elegyek az alkotórészek fizikai-kémiai különbözősége alapján önmagukban ismert módon tiszta izomerekké vagy racemátokká választhatók szét, például frakcionált kristályosítással. A találmány szerinti eljárásban előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, amelyek az előbbiekben megadott különösen értékes vegyietekhez vezetnek. Új kiindulási anyagok például a (Ha), (Ilb), (Illa), (Illb), (TV), (V) és (VI) általános képletű vegyületek, melyeket speciálisan a találmány sze9 rinti vegyületek előállításának céljára fejlesztettünk ki. A találmány ugyancsak vonatkozik az (I) általános képletű vegyületekre, vagy az üyen, sóképző tulajdonsággal rendelkező vegyületek gyógyszerészetileg alkalmazható sóira, különösen mint gyógyászatüag hatásos, elsősorban fájdalomcsillapító hatású hatóanyagokra. Emellett ezek felhasználhatók, előnyösen gyógyszerészetileg alkalmazható készítmények formájában, az állati vagy emberi szervezet profüaktikus és/vagy terápiás kezelésére, különösen mint analgetikumok, pl. fájdalom, így migrén, kezelésére. A találmány hasonlóképpen vonatkozik olyan gyógyszerkészítményekre, melyek a találmány szerinti vegyületeket, vagy azoknak gyógyszerészetileg alkalmazható sóit hatóanyagként tartalmazzák, valamint ezek előállítására. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeknél, melyek a találmány szerinti vegyületeket, vagy azok gyógyszerészetüeg alkalmazható sóit tartalmazzák, szóba jön ezek enterálisan, mint orálisan, továbbá rektálisan, parenterálisan, valamint topikálisan adagolható formája, amelyek a farmakológiai hatóanyagot magában, vagy egy gyógyszerészetileg alkalmazható vivőanyaggal együtt tartalmazzák. A hatóanyag napi dózisa függ a kortól és az egyéni állapottól, valamint az alkalmazás módjától. Az új gyógyszerkészítmények pl. kb. 10 t%-tól kb. 80 t%-ig, előnyösen kb. 20 t%-tól 60 t%-ig tartalmazzák a hatóanyagot. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények enterális, ill. parenterális adagolás céljára pl. olyan dózis egység formákban vannak, mint drazsék, tabletták, kapszulák vagy kúpok, továbbá ampullák. Ezeket önmagában ismert módon, pl. szokásos keverési-, granuláló-, drazsézó-, oldóvagy liofilizáló eljárásokkal állítjuk elő. így orális alkalmazásra úgy kaphatunk gyógyszerkészítményeket, hogy a hatóanyagot szilárd vivőanyaggal elegyítjük, a kapott elegyet adott esetben granuláljuk és az elegyet, ill. granulátumot, ha úgy kívánjuk, vagy szükséges, alkalmas segédanyag hozzáadása után tablettákká vagy drazsé magokká dolgozzuk fel. Alkalmas vivőanyagok különösen a töltőanyagok, mint a cukrok, pl. laktóz, szacharóz, mamiit vagy szorbit, cellulóz készítmények és/vagy káliumfoszfátok pl. trikalcium-foszfát vagy kalcium-hidrogén-foszfát, szokásos kötőanyagok a keményítőcsiriz, búza-, kukorica-, rizs- vagy burgonyakeményítő, zselatin, tragakant, metil-cellulóz és/vagy polivinil-pirrolidon, kívánt esetben alkalmazott szétesést elősegítő anyagok, a fentebb említett keményítők, továbbá a karboxi-metil-keményítő, térhálós polivinil-pirrolidon, agar, alginsavvagy egy sója, mint a nátrium-alginát, segédanyagok elsősorban a fogyasztó-, reguláié- és kenőanyagok, pl. a kovasav, talkum, sztearinsav vagy ennek sói, mint a magnézium-, vagy kalcium-sztearát és/vagy polietilén-glikol. A drazsé magokat alkalmas, adott esetben gyomornedv ellenálló bevonattal látjuk el, mimellett többek között cukor-oldatokat, melyek adott esetben gumiarábikumot, talkumot, polivinil-pirrolidont, polietilén-glikolt és/vagy titán-dioxidot tartalmaznak, lakk-oldatokat megfelelő szerves oldó10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
