202508. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diszubsztituált piperazinszármazékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202508B szerekben vagy oldószer-elegyekben, vagy gyomornedv-rezisztens bevonatok előállítására alkalmas cellulóz készítményeket, mint acetil-cellulóz-ftalátot, vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalátot alkalmazunk. A tablettákat vagy drazsé bevonatokat festékkel vagy pigmenttel látjuk el, pl. különböző hatóanyag dózis azonosítása vagy felismerése céljából. További orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények a keményzselatin kapszulák, valamint lágy, zárt kapszulák zselatmból és egy lágyító anyagból, mint a glicerin vagy szorbit. A kemény kapszulák a hatóanyagot granulátum alakjában, pl. töltőanyagokkal, mint laktózzal, kötőanyagokkal, mint keményítőkkel vagy síkosító anyagokkal, mint talkummal vagy magnézium-sztearáttal és adott esetben stabilizátorokkal elegyítve tartalmazzák. A lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen alkalmas folyadékokban, mint zsíros olajokban, paraffin olajban, vagy folyékony polietilén-glikolokban van oldva és szuszpendálva, mimellett ugyancsak stabilizátorokat is adhatunk hozzá. Rektálisan alkalmazható gyógyszerkészítményekként pl. a kúpok jönnek számításba, melyek a hatóanyagnak egy kúp-alapmasszával való kombinációjából állnak. Kúpmasszaként alkalmasak pl. a természetes, vagy szintetikus trigliceridek, a paraffin szénhidrogének, polietüén-glikolok vagy magasabb alkanolok. Továbbá zselatin-rektál kapszulákat is alkalmazhatunk, melyek a hatóanyagot egy alapmassza anyagával kombinálva tartalmazzák. Alapmassza anyagként pl. folyékony trigliceridek, polietüén-glikolok vagy paraffin-szénhidrogének jönnek számításba. Parenterális adagolás céljára alkalmasak elsősorban egy hatóanyag pl. egy vízoldható só vizes oldatai, továbbá a hatóanyag szuszpenziói, mint megfelelő olajos injekció szuszpenziók, mimellett alkalmas lipofil oldószert, vagy vehikulumot, mint zsíros olajat, pl. szezámolajat vagy szintetikus zsírsav-észtert, pl. etil-oleátot vagy trigliceridet alkalmazunk, vagy vizes injekció szuszpenziók, melyek viszkozitásnövelő anyagokat, pl. nátrium-karboxi-metilcellulózt, szorbitot és/vagy dextránt és adott esetben stabilizátorokat is tartalmaznak. A hatóanyag adagolása függ a melegvérű fajtájától, korától és egyéni állapotától, valamint az alkalmazás módjától, kortól és egyéni állapottól, valamint az alkalmazás módjától. Normális esetben egy kb. 75 kg tömegű melegvérűnél orális alkalmazásra egy kb. 100 mg kb. 1000 mg napi adagolást javasolunk, előnyösen több, egyenlő részadagra elosztva. A következő példák illusztrálják a fent leírt találmányt; ezek azonban a találmányt terjedelmében semmüyen módon nem korlátozzák. A nyomás Pában van megadva. 1. példa 5 g l-[2-(4-klór-fení!)-etil]-piperazint feloldunk 75 ml metilén-kloridban. Az oldatot szobahőmérsékleten keverjük és 10 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 4,65 g 4-klór-benzoü-klorid 50 ml metilénkloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet 5 percig hevítjük visszafolyatóhűtő alkalmazásával, 1 óráig állni hagyjuk szobahőmérsékleten, és bepárol11 juk. A maradékot forró acetonban feliszapoljuk és hexán hozzáadása után szűrjük. 1 -[2-(4-klór-fenil)etil]-4-(klór-benzoü)-piperazint kapunk, amelyet a 254-254,5 °C (bomlik) olvadáspontú hidrokloridon keresztül tisztíthatunk és jellemezhetünk. 2. példa Az 1. példában leírtakkal analóg módon nyerjük a 3-klór-benzoil-kloridból az l-[2-(4-klór-fenil)etü]-4-(3-klór-benzoil)-piperazin-hidrokloridot, op.: 221-223 °C (bomlik), 2-klór-benzoil-kloridból az 1 -[2-(4-klór-feniI)-etil]-4-(2-klór-benzoil)-piperazin-hidrokloridot, op.: 230-233 °C (bomlik), 2,6- diklór-benzoil-ldoridból az l-[2-(4-ldór-fenil)etil]-(4-(2,6-diklór-benzoil)-piperazin-hidroklori dot, op.: 250 °C-tól (bomlik), 2-fluor-benzoil-kIoridból az l-[2-(4-klór-fenil)-etil]-4-(2-fluor-benzoü)-piperazin-hidrokloridot, op.: 215-218 °C, 2,4- diklór-benzoil-kloridból az l-[2-(4-klór-fenil)etü]-4-(2,4-diklór-benzoil)-piperazin-hidroklorid ot, op.: 240 °C-tól (bomlik), 4-fluor-benzoil-kloridból az l-[2-(4-klór-fenü)-etil]-4-(fluor-benzoil)-piperazin-hidrokloridot, op.: 222 °C-tól (bomlik), 3,4- diklór-benzoü-ldoridból az l-[2-(4-klór-fenil)etil]-4-(3,4-diklór-benzoil)-pipcrazin-hidroklorid ot, op.: 240 'C-tól (bomlik) és 3-fluor-benzoil-kloridból az 1 -[2-(4-klór-fenil)-etil]-4-(3-fluor-benzoü)-piperazin-hidrokloridot, op.: 195-198 °C (bomlik). 3. példa 4,7 g izatosavanhidridet 60 ml absz. dioxánban 80-90 °C-ra melegítünk. Ehhez hozzáadjuk 6,3 g 1- [2-(4-klór-fenil)-etil]-piperazin 70 ml absz. dioxánnal készült oldatát. Az clegyet 1 órán keresztül főzzük visszafolyató hűtő alkalmazásával, vákuumban szárazra pároljuk és a viszkózus olajat Kieselgélen kromatografáljuk. Az (1:1 arányú) metilén-klorid/aceton eluátumot bepároljuk, metanolban feloldjuk és a nyert l-[2-(4-klór-fenil)-etil]-4-(2-amino-benzoil)-piperazint metanolos sósavval hidrokloriddá alakítjuk. l-[2-(4-klór-fenil)-etil]-4-(2-amino-benzoil)-pi perazin-hidrokloridot kapunk, op.: 238-240 ’C. 4. példa A 3. példában leírtakkal analóg módon nyerjük 8,7 g izatosavanhidridből és 10,1 g l-(2-fenil-etil)piperazinból közvetlenül, kromatografálás nélkül az 1 -(2-fenil-etU)-4-(2-amino-benzoil)-piperazint, op.. 124-126°C. 5. példa 111,23 g l-[2-(4-klór-fenil)-etü]-piperazint feloldunk 100 ml metilén-kloridban, 9 ml trietü-amint, majd cseppenként, külső hűtés közben, 100 mlmetilén-kloridban oldott 11,08 g 3-metoxi-benzoil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen át tovább keverjük szobahőmérsékleten és ezután kirázzuk egyszer 50 ml 2 n nátronlúggal és kétszer 100-100 ml vízzel. Nátrium-szulfáton való szárítás után az elegyet vákuumban szárazra pároljuk. Az olajszerű l-[2-(4-klór-fenil)-etil]-4-(3-metoxibenzoil)-piperazint feloldjuk izopropanolban és alkoholos sósavat adunk hozzá. Éter hozzáadása után 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
