202508. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diszubsztituált piperazinszármazékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202508B karboxamid, valamint N,N-karbonil-diimidazol hozzáadásával. Vízmegkötő kondenzálószerként továbbá N-(etoxi-karbonil)-2-etoxi-l,2-dihidrokinolint, foszforil-ciánamidot, illetve foszforil-azidok, úgymint, foszforil-ciánamidot, illetve foszforil-azidot, úgymint dietil-foszforil-ciánamidot vagy difenil-foszforil-azidot, trifenil-foszfin-diszulfidot vagy l-(rövidszénláncú alkil)-2-halogén-piperidinium-halogenidet, úgymint l-metü-2-klór-piridinium-jodidot alkalmazhatunk. Ha a (Ha) általános képletű vegyületeknek aminocsoporttal 2-helyzetben helyettesített fenilcsoportjuk van és Xi jelentése karboxicsoport, az ilyenfajta (Ha) általános képletű vegyületek a megfelelő izatosavanhidridként fordulhatnak elő. Ebben az eljárásváltozatban az alkalmazott kiindulási anyagok részben ismertek, illetve önmagukban ismert eljárásokkal előállíthatok. Az olyan (Ha) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Xi jelentése adott esetben szubsztituált 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, szokás szerint a szabad savból (Xi= karboxicsoport) vagy egy savanhidridből (Xi jelentése pl. halogé-karbonil-csoport) indulhatunk ki, és reagáltatjuk például a megfelelő, kívánt esetben reakcióképes formában lévő alkohollal, pl. egy 1 -7 szénatomos alkü-halogeniddel, az olyan (Ha) általános képletű vegyületek előállítását, aholXi adott eseteben pótlólag aktivált vinil-oxi-karbonü-csoport, pl. elvégezhetők úgy, hogy egy 1-7 szénatomos alkil-észtert vinil-acetáttal átészterezünk (aktivált vinü-észter módszer), úgy, hogy a (Ha) általános képletű vegyületek szabad sav származékait reagáltatjuk rövidszénláncú alkoxi-acetilénnel (pl. etoxi-acetilén módszer) vagy a Woodward-eljárással analóg módon, egy 1,2-oxazóliumsóval. Adott esetben szubsztituált fenoxikarbonil-, ill. tiofenoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (na) általános képletű vegyületeket előállíthatunk például a szabad savból kiindulva a karbodiimid módszerrel, a megfelelő (tio-) fenollal végzett reakcióval. Ugyancsak a (Ha) általános képletű szabad savakból nyerhetjük azokat a (Ha) általános képletű vegyületeket, amelyekben Xi jelentése aktivált metoxi-karbonil-csoport, ill. 1,1- vagy 1,3- diszubsztituált 2-izoureido-karbonil-csoport, pl. egy halogén-, úgymint klór-acetonitrillel végzett reakcióval (cián-metil-észter módszer), ül. egy karbodiimiddel vagy ciánamiddal végzett reakcióval (karbodiimid vagy ciánamid módszer). A (Ha) általános képletű N-(2-7 szénatomos alkilén)-amino-oxikarbonü-, ill. N-imido-oxi-karbonü-vegyületeket például a (Ha) általános képletű szabad savak alkalmazásával a megfelelő N-hidroxi-vegyületekből karbodiimidekkel az aktivált N-hidroxi-észter módszer szerint állíthatjuk elő. Az olyan (Ha) általános képletű vegyületek előállítására, aholXi adott esetben elágazó láncú 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-oxi-karbonü-csoportot, halogén-foszforiloxi-karbonil-csoportot, ill. adott esetben szubsztituált 1-7 szénatomos alkanoil-oxi-karbonü-csoportot jelent, kiindulhatunk például a (Ha) általános képletű szabad savakból, melyeket pl. egy megfelelő halogeniddel, így adott esetben szubsztituált 1-7 szénatomos alkil-szénsav-halogeniddel (vegyes O- szénsavanhidrid módszer), vagy adott esetben 7 szubsztituált 1-7 szénatomos alkanoil-halogeniddel (vegyes karbonsav-halogenid módszer) kezelhetünk. A (Ha) általános képletű azido-karbonü-vegyületek például a megfelelő hidrazidoknak salétromossawal végzett kezelésével (azid módszer) nyerhetők. Az olyan (Ha) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Xi jelentése adott esetben szubsztituált 1-imidazolil-karbonil-csoport, ill. 1- pirazolil-karbonil-csoport, úgy járunk el, hogy a (Ha) általános képletű szabad savat reagáltatjuk pl. di(l-imidazolü)-karbonillal (imidazolil módszer), illetve a megfelelő hidrazidot pl. egy megfelelő 1,3- diketonnal (pirazolid módszer). b) Eljárásváltozat X3 jelentése különösen reakcióképes észterezett hidroxicsoport, előnyösen halogénatom, úgymint klóratom. Az eljárás szerinti N-alkilezést önmagában ismert módon végezzük, kívánt esetben egy, pl. az előbbiekben felsorolt bázis jelenlétében. Az ebben az eljárásváltozatban alkalmazott kiindulási anyagok részben ismertek vagy önmagában ismert módon előállíthatok. így például a (Hla) általános képletű kiindulási anyagokat előállíthatjuk úgy, hogy egy (na) általános képletű vegyületet vagy annak egy sóját, aholXi jelentése karboxicsoport, vagy reakcióképesen átalakított karboxicsoport vagy ennek egy sójával — melyben Zi jelentése hidrogénatom vagy egy amino-védőcsoport, így benzilcsoport — az a) eljárásváltozatban leírt módon reagálta tunk, és adott eseten az amino-védőcsoportot, pl. a benzilcsoportot a szokásos hidrogenolízissel lehasítjuk. c) eljárásváltozat Az alkilezést például egy megfelelő, önmagában ismert alkilezőszerrel végezzük. Ilyenfajta szerként pl. 1 -7 szénatomos alkanolok és különösen reakcióképes észterezett származékaik jönnek számításba. Előnyösen alkil-halogenideket, így metil-jodidot, ugyancsak di(l —7 szénatomos alkil)-szulfonátokat, úgymint dimetü-szulfátot, diazo(l-4 szénatomos)alkánokat, így diazo-metánt, 1-7 szénatomos alkilszulfonátokat, úgymint megfelelő, adott esetben halogénatommal vagy 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált bcnzolszulfonátokat, pl. megfelelő p-bróm-fenil-szulfonátokat vagy p-toluolszulfonátokat, tri(l—7 szénatomos alkil)-szulfónium-hidroxidokat, tri(l —7 szénatomos alkil)-oxoszulfónium-hidroxidokat vagy tri(l -7 szénatomos alkil)-anilínium-hidroxidokat, úgymint trimetilszulfónium-hidroxidot, trimetil-szelénium-hidroxidokat, trimetil-oxo-szulfónium-hidroxidot vagy trimetü-anilínium-hidroxidot alkalmazunk. Ha 1-7 szénatomos alkanolok reakcióképes észr terezett származékait alkalmazzuk, pl. egy di(l —7 szénatomos alkil)-szulfátot, az alkilezés különösen egy, az előbbiekben felsorolt bázis jelenlétében, előnyösen kálium-hidroxid vagy kálium-karbonát jelenlétében megy végbe, míg egy diazo-(l -4 szénatomos)-alkánnal a reakciót kívánt esetben egy Lewissav jelenlétében végezzük. Lewis savak például a bór, alumínium, ón(II), antimón(IH), arzén(lH), ezüst(I), cink(n) és vas(III) halogenidjei. 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
