202508. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diszubsztituált piperazinszármazékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202508B amin jönnek számításba. Megfelelő hidroxi-(l-7 szénatomos alkil)-aminok pl. a mono-, di- illetve trietanol-amin, és hidroxi-(l-7 szénatomos alkil)-( 1— 7 szénatomos alkil)-aminok pl. az N,N-(dimetüamino)- vagy N,N-(dietil-amino)-etanol, továbbá a gliikózamin mint polihidroxi-(6-szénatomos alkil)amin. Reakcióképes, funkcionálisan átalakított Xi karboxicsoportot jelent például az észterezett, elsősorban reakcióképesen észterezett karboxicsoport, anhidriddé alakított karboxicsoport vagy amidált karboxicsoport. Észterezett karboxicsoport például az adott esetben szubsztituált 1-7 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, így etoxi-karbonil-csoport, előnyösen azonban reakcióképes észterezett karboxicsoport, például adott esetben pl. 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal vagy adott esetben szubsztituált karbamoilcsoporttal továbbaktivált vinil-oxi-karbonil-csoport, úgymint 1-(1—7 szénatomos alkoxi)-vinil-oxikarbonil-csoport, pl. 1-etoxi-vinil-oxi-karbonilcsoport, vagy 2-[N-(l-7 szénatomos alkil)-karbamoil]-vinil-oxi-karbonil-csoport, valamint adott esetben pl. nitrocsoporttal halogénatommal, 1-7 szénatomos alkán-szulfonil-csoporttal vagy fenilazo-csoporttal szubsztituált fenoxi-karbonil-csoport, illetve tiofenoxi-karbonil-csoport, úgymint 4- nitro-, 2,4,5-triklór-, pentaklór-, 4-(metán-szulfonil)-, 4-(fenil-azo)-fenoxi-karbonil-csoport, tiofenoxi-karbonil-csoport vagy 4-nitro-tiofenoxi-karbonil-csoport, és ugyancsak aktivált, pl. cianocsoporttal vagy továbbá észterezett karboxicsoporttal szubsztituált metoxi-karbonil-csoport, különösen ciano-metoxi-karbonil-csoport. Reakcióképes észterezett karboxicsoport lehet ugyancsak egy 1,1- vagy 1,3-diszubsztituált 2-izoureido-karbonil-csoport mint l,l-di(rövidszénláncú alkil)-2-izoureidokarbonil-csoport, 1,1-diarü- vagy l,l-diarü-(l-7 szénatomos alkü)-2-izoureido-karbonil-csoport, pl. 1,1 -dietU-2-izoureido-karbonil-csoport, 1,1-difenil- vagy l,l-dibenzil-2-izoureido-karbonil-csoport vagy 1,3-dicikloalkü- pl. l,3-diciklohexil-2- izoureido-karbonil-csoport vagy egy N-(2-7 szénatomos alkilén)-amino-oxi-karbonü-csoport, úgymint N-piperidinü-oxi-karbonil-csoport valamint N-imido-karbonü-csopor t, pl. N-szukcinimido-oxikarbonil-csoport vagy N-ftálimido-oxi-karbonücsoport. Anhidriddé alakított karboxicsoporton például adott esetben elágazó láncú 1-7 szénatomos alkoxikarbonil-oxi-karbonü-csoportot, úgymint etoxivagy izobutil-oxi-karbonil-oxi-csoportot, halogénkarbonil-csoportot, úgymint klór-karbonil-csoportot, azido-karbonil-csoportot, halogén-foszforüoxi-karbonil-csoportot, úgymint diklór-foszforiloxi-karbonil-csoportot, vagy adott esetben pl. halogénatommal vagy arilcsoporttal szubsztituált 1-7 szénatomos alkanoil-oxi-karbonil-csoportot, úgymint pivaloil-oxi-karbonil-csoportot, trifluor-acetil-oxi-karbonü-csoportot vagy fenil-acetil-oxikarbonü-csoportot kell értenünk. Anhidriddé alakított karboxicsoport lehet továbbá valamely Ari- CO-O-CO- általános képletű szimmetrikus anhidrid-csoport is. Reakcióképes amidált karboxicsoport például 5 adott esetben pl. 1-7 szénatomos alkücsoporttal szubsztituált 1-imidazolU-karbonil-csoport vagy 1- pirazolil-karbonil-csoport, mint a 3,5-dimetü-pirazolü-karbonü-csoport. Az eljárásváltozatok előbbi és ezt követő ismertetésében reakcióképes észterezett hidroxicsoportot, pl. X3-at jelent eltérő definíció hiányában egy erős szervetlen savval vagy szerves szulfonsawal észterezett hidroxicsoport, például halogénatom, mint klór-, bróm- vagy jódatom, szulfonil-oxi-csoport, úgymint hidroxi-szulfonil-oxi-csoport, halogén-szulfonü-oxi-csoport, pl. fluor-szulfonü-oxicsoport, adott esetben pl. halogénatommal szubsztituált 1-7 szénatomos alkánszulfonil-oxi-csoport, pl. metán- vagy trifluor-metánszulfonil-oxi-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkán-szulfonil-oxi-csoport, pl. ciklohexánszulfor j'l-oxi-csoport, vagy adott esetben pl. 1-7 szénatomos alkücsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált benzolszulfonü-oxi-csoport, pl. p-bróm-fenil-szulfonil-oxi-vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoport. Ha az előbbiekben és az ezt követőkben leírt reakciókban például bázisokat alkalmazunk, akkor — eltérő utalás hiányában—például alkálifém-hidroxidok, -hidridek, -amidok, -alkanolátok, -karbonátok, alkálifém-trifenil-metilidek, alkálifém-di(l-7 szénatomos alkil)-amidok, alkálifém-amino-(l-7 szénatomos alkil)-amidok vagy alkálifémül-7 szénatomos alkil)-szilil-amidok vagy alkálifémül - 7 szénatomos alkil)-szilil-amidok, naftalin-aminok, 1-7 szénatomos alkil-aminok, bázikus heterociklusos vegyületek, ammónium-hidroxidok valamint karbocildusos aminok jönnek számításba. Példaképpen adjuk meg a következőket: lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid, nátrium-hidrid, nátrium-amid, nátrium-etüát, kálium-terc-butilát, kálium-karbonát, lítium-trifenil-metilid, lítium-diizopropüamid, kálium-3-(amino-propil)-amid, káliumbisz(tri-metü-szilü)-amid, dimetü-amino-naftalin, di- vagy trietil-amin, piridin, benzil-trimetil-ammónium-hidroxid, 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5- én (DBN) valamint l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec- 7-én (DBU). a) Eljárásváltozat Az eljárás szerinti N-acilezést önmagában ismert módon végezzük, kívánt esetben kondenzálószer —különösen bázikus kondenzálószer—jelenlétében. Bázisokként például az előbbiekben felsorolt bázisok képviselői jöhetnek számításba. Gyakran a (üb) általános képletű vegyületek bázicitása is kielégítő. Ha Xi jelentése karboxicsoport, pl. elsődlegesen a megfelelő ammóniumsók képződnek, amelyeket dehidratálhatunk melegítéssel vagy alkalmas dehidratálószerekkel (mint kondenzálószerekkel) kezelve úgymint karbodiimidekkel pl. N,N’-di(rövidszénláncú alkil)-karbodiimiddel vagy N,N’-dicikloalkü-diimiddel, így N,N-dietil-karbodiimiddel, N,N’-diizopropil-karboimiddel vagy N,N’-diciklohexil-karbodiimiddel kezelve, előnyösen N-hidroxi-szukcinimid vagy adott esetben pl. halogénatommal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy rövidszénláncú alkücsoporttal szubsztituált 1-hidroxibenzotriazol vagy N-hidroxi-5-norbornén-2,3-di-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
