202508. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diszubsztituált piperazinszármazékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202508B A találmány tárgya eljárás az (I) általános képlett! piperazinok és sóik előállítására, ahol Ari jelentése szubsztituálatlan vagy egyszeresen vagy kétszeresen 1-7 szénatomos alkilcsoporttal, 1-7 szénatomos alkoxiesoporttal, cianocsoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, aminocsoporttal, 1-7 szénatomos alkil-amino-csoporttal, di(l~7 szénatomos alkil)-amino-csoporttal vagy 1- 7 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal szubsztituáltfenilcsoport, és Ar2 jelentése szubsztituálatlan vagy halogénatommal vagy 1-7 szénatomos alkoxi-csoporttal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóik, különösen gyógyszerészetileg alkalmazható savaddíciós sók formájában fordulnak elő. Ezek például erős szervetlen savakkal, úgymint ásványi savakkal, pl. kénsavval, foszforsavval vagy halogénhidrogénsavakkal, erős szerves karbonsavakkal, úgymint 1-4 szénatomos alkán-karbonsavakkal, pl. ecetsavval, úgymint adott esetben telítetlen dikarbonsavakkal, pl. oxálsawal, malonsawal, malcinsawal vagy f umársawal, vagy úgymint hidroxi-karbonsavakkal, pl. borkősavval vagy citromsavval, vagy szulfonsavakkal, úgymint 1-4 szénatomos alkánszulfonsavakkal vagy adott esetben szubsztituált benzolszuifonsawal, pl. metán- vagy p-toluolszulfonsavval képződnek. Megfelelő savaddíciós sók képződhetnek egy vagy több bázikus centrummal, így pl, megfelelő mono- vagy dipiperaziniumsók fordulhatnak elő. A találmány tárgykörébe tartoznak továbbá a gyógyszerészeti felhasználásra nem alkalmas sók, mivel ezek például a találmány szerinti szabad vegyületek vagy azok gyógyszerészetileg alkalmazható sóinak izolálására, illetve tisztítására alkalmazhatók. Az előbbiekben és az ezt követően használt általános definíciók, eltérő utalás hiányában, elsősorban a következő jelentésűek. Az 1-7 szénatomos alkücsoport jelentése például metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropiicsoport, n-butilcsoport, izobutilcsoport, szek-butil-csoport, terc-butil-csoport, és magában foglalja továbbá a megfelelő pentil-, hexü- és heptilcsoportokat. Előnyös az 1-4 szénatomos alkilcsoport. Az 1-7 szénatomos alkoxicsoport jelentése különösen metoxicsoport, etoxicsoport, propil-oxi-csoport, izopropil-oxi-csoport, bulil-oxi-csoport, izobutil-oxi-csoport, szék- és terc-butil-oxi-csoport. A halogénatom különösen legfeljebb 35 atomszámú halogénatomot jelent, fluor-, klór- és brómatomot, továbbá jódatomot. Az 1-7 szénatomos alkanoilcsoport jelentése különösen formilcsoport, acetilcsoport, propionilcsoport, butirilcsoport vagy pivaloilcsoport. Előnyösen a 2-5 szénatomos alkanoilcsoport. Az új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. így mindenekelőtt analgetikus hatást mutatnak, amely pl. kimutatható az egérben fenii-p-benzokinon által kiváltott Writhing-szindróma gátlása alapján körülbelül 0,1 mg p.o. dózistól. Az analgetikus aktivitás ugyanígy mutatkozik ecetsav-writhing-tesztben patkány esetén körülbe1 lül 0,1 mg/kg dózistól, mimeilett a Pain Res. and Therap. Vol. 1,1976, pp. 517 (Raven press NA.) idézetben leírt módszerrel analóg módon járunk el. A vizsgálatok meglepő módon azt mutatták, hogy a találmány szerinti vegyületek újfajta hatásprofüt mutatnak. így megállapítottuk, hogy az (I) általános képletű vegyületeknek és sóiknak nincs hatása az arachidonsav-kaszkádra, és például ennek megfelelően nem rendelendők a prosztaglandin-szintetáz gátlókhoz. Ugyancsak nem sorolhatók ezek a vegyületek a morfintípusba. Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületekct és sóikat pl. analgetikumokként fájdalomállapotok kezelésére alkalmazhatjuk. A találmány további tárgya eljárás a találmány szerinti gyógyszerkészítmények, különösen analgetikumok előállítására, amelyek a találmány szerinti vegyületeket tartalmazzák, és az emberi, továbbá állati szervezetek terápiás és profilaktikus kezelésére, különösen fájdalomállapotok kezelésére alkalmazhatók. Emellett magában foglalhatja a hatóanyagok ipari előállítását is. A találmány különösen az olyan (I) általános képletű vegyületekre és sóikra vonatkozik, amelyekben At2 jelentése szubsztituálatlan vagy 1-7 szénatomos alkoxiesoporttal vagy halogénatommal egyszeresen szubsztituált fenilcsoport. A találmány különösen az olyan (I) általános képletű vegyületekre és sóikra vonatkozik, melyekben Ar jelentése szubsztituálatlan vagy egyszeresen vagy kétszeresen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxiesoporttal, halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, di(l—4 szénatomos alkil)amino-csoporttal vagy 1-5 szénatomos alkanoilamino-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, és Ar2 jelentése szubsztituálatlan vagy 1-4 szénatomos alkoxiesoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport. A találmány különösen az olyan (I) általános képletű vegyületekre és sóikra vonatkozik, ahol Ari jelentése legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, mint fluor- vagy klóratommal, különösen a 2- vagy 4-helyzetben, trifluor-metil-csoporttal, különösen a 2-vagy 3-helyzetben, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, mint dimetil-aminocsoporttal, különösen a 3-helyzetben, vagy 2-5 szénatomos alkanoil-amino-csoporttal, mint acetilamino-csoporttal, különösen a 3-helyzetben, mindig monoszubsztituált fenilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, mint metilcsoporttal, különösen a 2- és 6-helyzetben, vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal, mint metoxicsoporttal, különösen a 3- és 4- vagy 3- és 5-helyzetben, mindig diszubsztituált fenilcsoport, és Ar2 jelentése legfeljebb 35 atomszámú halogénatommal, mint fluor- vagy klóratommal, különösen a 4-helyzetben monoszubsztituált fenilcsoport. A találmány különösen az olyan (I) általános képletű vegyületekre és sóikra vonatkozik, ahol Ar i jelentése szubsztituálatlan vagy egyszeresen vagy kétszeresen 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxiesoporttal, halogénatommal és/vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, és At2 jelentése halogénatommal monoszubsztitu-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
