202505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién-antagonista nitrilek és tetrazolok előállítására
HU 202505B A találmány tárgya új kémiai szerek előállítására, amelyek leukotrién-antagonista hatásúak és így allergiás megbetegedések, mint például asztma gyógyszerészeti kezelésére alkalmasak. A tüdő allergiás megbetegedéseivel kapcsolatos kutatások kimutatták, hogy a lopoxigenázok által képzett arachidonsav-származékok a betegség különböző állapotaival szoros kapcsolatban állnak. Néhány ilyen arachidonsav-metabolitot az eikozatetránsavak csoportjába sorolnak és leukotriéneknek nevezik őket. Ezen vegyületek közül hármat tekintenek a korábban anafilaxis lassan reagáló szubsztrátjának nevezett (SRS-A) anyag fő alkotó komponensének. A múlt évtized alatt kimutatták, hogy a leukotriének kapcsolatban állnak számos betegséggel. Az elmúlt néhány évben szerzett kísérleti bizonyítékok kimutatták, hogy lekukotriének vannak jelen a krónikus bronchitisben szenvedő betegek köpetében (Turnbull és munkatársai. Lancet n, 526 /1977/) cisztás elfajulásban szenvedő betegek köpetében (Cromwell és munkatársai, Lancet II, 164 /1981/), ami feltételezi, hogy a leukotriének résztvesznek ezen betegségek patológiás folyamataiban. Ezen túlmenően Lewis és munkatársai (Int. JJmmunopharmacology, 4,85/1982/) olyan anyagot mutattak ki a reumás ízületi nedvben, amely antigén reakciót ad az LTD4 antitesttel. Ez a leukotrién permeabolitás-faktorok jelenlétét jelezheti, amelyek az LTB4- gyel együtt megnövelik a gyulladásos folyamatot az érintett beteg ízületekben. A leukotriének túlzott jelenlétével kapcsolatos betegségek kezelésének számos olyan vegyületet előállítottak, amelyek a leukotrién-receptorok antagonistái (lásd például a 4,661,505 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást). A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben Rl jelentése 1-4 szénatomszámú alkücsoport, R2 jelentése 1-5 szénatomszámú alkilcsoport, R3, Rs, Ró, R7 és R8 jelentése hidrogénatom, Z jelentése oxigénatom, A jelentése oxigénatom, karbonücsoport vagy - CH-OH csoport, Q jelentése egy kötés, R4 jelentése 5-tetrazolü-csoport vagy cianocsoport. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek orális adagolás esetében hatásosan fejtenek ki antagonista hatást az emlősökben a leukotriének nem kívánt hatása ellen. A fenti vegyületekkel olyan emlősök kezelhetők, amelyek leukotriének túlzott kibocsátásból eredő betegségben szenvednek vagy erre érzékenyek, amely betegségek lehetnek hirtelen hiperérzékenységi reakciók, mint például az asztma. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható hordozó- és/vagy adalékanyagokkal gyógyszerkészítménnyé dolgozhatók fel. A találmány szerinti eljárással előállított előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, ahol az általános képletben (a) 1 Rl jelentése metücsoport; (b) R2 jelentése propilcsoport; és (c) R4 jelentése 5-tetrazolü-csoport. A találmány szerinti eljárással előállított különösen előnyös vegyület az (la) általános képletű anyag és gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol az általános képletben R’2 jelentése 1-5 szénatomszámú alkücsoport, különösen előnyösen propücsoport; és A’ jelentése oxigénatom, karbonücsoport vagy hidroxi-metin-csoport. A leírásban alkalmazott definíciók értelmezése az alábbi: Az „1-5 szénatomszámú alkücsoport” elnevezés alatt 1-5 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó szénláncú alkücsoportokat, mint például metücsoportot, etücsoportot, propücsoportot, butücsoportot, izobutücsoportot, szek-butü-csoportot, terc-butil-csoportot, amücsoportot, izoamilcsoportot, szek-amil-csoportot, szek-izoamü-csoportot (1,2-dimetü-propü-csoport) vagy terc-amü-csoportot értünk. Az „1-5 szénatomszámú alkücsoport” elnvezés magában foglalja az „1-3 szénatomszámú alkilcsoport” és Öl-4 szénatomszámú alkücsoport” elnevezéseket is. A találmány szerinti eljárással előáüított gyógyszerészetüeg elfogadható sók egy része szervetlen bázisokból levezetett sók lehetnek, mint például ammóniumsók, alkáli- és alkáli-földfém-hidroxidokkal képzett sók, alkáli- és alkáli-földfém-karbonátokkal képzett sók, alkáli- és alkáli-földfém-hidrogén-karbonátokkal képzett sók és hasonlók, valamint lehetnek bázikus szerves aminokból levezetett sók, mint például alifás és aromás aminok sói, alifás diaminok sói, hidroxi-alkü-aminok sói és hasonló sók. A találmány szerinti eljárással előállított sók előáüításában alkalmazható bázis például az ammónium-hidroxid, a kálium-karbonát, a nátrium-hidrogén-karbonát, a kalcium-hidroxid, a metü-amin, a dietü-amin, az etilén-diamin, a ciklohexü-amin, az etanol-amin és hasonlók. A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására. A találmány szerint úgy járunk el, hogy egy (V) általános képletű benzü-származékot - ahol Ri, R2, R3, Rs és Ré a fenti és X hasadócsoport, előnyösen klóratom - egy (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R7, Rs, Q és A a fenti, Za oxigénatom és D cianocsoport, és kívánt esetben a kapott (IV) általános képletű nitrüt, ahol Ri, R2, R3, Rs. Ró, R7, Rs, A és Q jelentése a fentiekben megadott, D’ pedig cianocsoport, egy azid-származékkal reagál tatjuk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sójává alakítunk. Az oldat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R4 jelentése 5-tetrazolü-csoport, a ciano közbenső termék megfelelő alkálifém-aziddal, mint például nátrium-aziddal, valamint ammónium-kloriddal és (kívánt esetben) lítium-kloriddal történő reakciójával állítjuk elő, amelyet inert magas forráspontú oldószerben, például N,N-dimetüformamidban végzünk, előnyösen 60 °C és a reak-2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
