202505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás leukotrién-antagonista nitrilek és tetrazolok előállítására
HU 202505B cióelegy visszafolyatás melletti forráshőmérséklete közötti hőmérsékleten. Más foganatosítási mód szerint tributil-ónazidot vagy tetrametü-guanidiumazidot alkalmazunk az alkálifém-azid, ammóniumklorid és lítium-klorid elegye helyett. A tetrazolücsoportot a cianocsoport helyére a legutolsó reakciólépésben vezetjük be. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. A vegyületek szerkezetét infravörös spektrumuk vagy magmágneses rezonancia-spektrumuk alapján azonosítottuk és ezeket az analízisadatokat ÍR és/vagy NMR rövidítésekkel adjuk meg. 1. példa H(2-Hidroxi-3-propü-4-{4-[3-(lH-tetrazol-5-ü)-benzyoU]-fenoxi-metil}-fenü}}etanon A 3-Ciano-benzoil-klorid előállítása 50 g 3 -ciano-benzoesav és 100 ml tionilklorid elegyét 500 ml diklórmetánban éjjelen át keverjük. Az oldószert és a felesleg tionilkloridot vákuumban ledesztilláljuk és 55,3 g nyers közbenső terméket kapunk, amelyet tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépésben. Elemanalízis a C8H4CINO képlet alapján: számított: C 58,03; H 2,44; N 8,46; mért: C 58,24; H 2,61;N 8,26. B. 4-(3-Ciano-benzoil)-anizol előállítása Nitrogénatmoszférában 16,5 g 3-ciano-benzoilkloridot adunk 80 ml diklór-metánhoz. A hőmérsékletet körülbelül 0 *C-ra állítjuk be külső jeges fürdő segítségével, majd ugyanezen a hőmérsékleten tartjuk, miközben Ids részletekben 20 g alumíniumkloridot adunk az elegyhez. A keverékhez ezután 10,8 g anizol 20 ml diklórmetánban készült oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és éjjelen át ezen a hőmérsékleten keverjük. Az elegyet jeges víz/sósav elegyébe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A rétegeket elválasztjuk és a szerves fázist vízzel mossuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot toluol/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk, amelyhez kis mennyiségű etilacetátot adunk. 7.7 g kívánt terméket kapunk, o.p.: 85-88 *C. Elemanalízis a Ci 5H11NO2 képlet alapján: számított: C 75,94; H 4,67; N 5,90; mért: C 74,88; H 4,83; N 5,99. C 4-<3-Ciano-benzoil)-fenol előállítása 7,0 g 4-(3-ciano-benzoil)-anizol és 75 ml diklórmetán oldatához 11,8 g alumíniumkloridot adunk. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 24 óráig visszaf olyatás mellett forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet jeges víz és sósav elegyébe öntjük, majd a keveréket etilacetáttal extraháljuk. A rétegeket elválasztjuk és a szerves fázist vízzel mossuk. A szerves oldatot megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot toluol/hexán elegyből átkristályosítjuk, amely elegyhez kismennyiségű etilacetátot is adunk. 5,3 g kívánt közbenső terméket kapunk. O.p.: 153-157 *C. Elemanalízis a Ci 4H9NO2 képlet alapján: számított: C 75,33; H 4,06; N 6,27; mért: C 75,10; H 4,07; N 6,22. D. 1 -{2-hidroxi-3-propil-4-[4-/3-ciano-benzo-3 il/-fenoxi-metü]-fenil}-etanon előállítása Nitrogénatmoszférában 1,96 g kálium-t-butoxidot keverés közben oldunk szobahőmérsékleten 50 ml etanolban, majd 5 g 1 .C. példában előállított közbenső terméket és ezután 3,39 g 4-acetil-3-hidroxi- 2-propü-benzilkloridot és 2,25 g nátriumjodidot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet 4 napig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután200 ml vizet adunk hozzá és sósavval megsavanyítjuk. Az elegyet 2 óráig keverjük, majd a kivált csapadékot leszűrjük. A szilárd anyagot etilacetátban oldjuk az oldatot megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kismennyiségű etüacetátot tartalmazó toluolban oldjuk, majd hexánt adunk hozzá. A kivált csapadékot leszűrjük és nagynyomású folyadékkromatográfiás módszer segítségével szilikagélen, 9:1 toluol/etilacetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. 3,6 g kívánt terméket kapunk. O.p.: 146-148 *C. Elemanalízis a C20H23NO4 képlet alapján: számított: C75,72;H5,61;N3,38; mért: C 76,34; H 5,79; N 3,46. E. 1 -{{2-hidroxi-3-propü-4-{4-[3-(lH-tetrazol- 5-il)-benzoü]-fenoxi-metü}-fenü}}-etanon előállítása 3,5 g 1JD. példában előállított nitrü és 13,28 g tributil-ónazid elegyét diglimben 3 napig visszaf olyatás mellett forraljuk. A lehűtött reakcióelegyet ezután savas jeges vízbe öntjük és egy óráig keverjük. A kapott elegyet etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás módszer segítségével szilikagélen 0,5% ecetsav tartalmú, 9:1 diklórmetán/metanol eluens alkalmazásával tisztítjuk és 2,5 g címbeli vegyületet kapunk. O.p.: 208-214 *C. A terméket etilacetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk és az alábbi elemanalíziseredményt kapjuk. Elemanalízis a C26H24N4O4 képlet alapján: számított: C 68,41; H 5,30; N 12,27; mért: C 68,16; H 5,48; N 12,13. 2-5. példák Az l.E. példa eljárása szerint a megfelelő nitril kiindulási anyagokból az alábbi vegyiileteket állítjuk elő. 2. l.{{2-hidroxi-3-propü-4-{-4-[4-(lH-tetrazol- 5-ü)-benzoil]-fenoxi-metü}-fenil}}-etanon 54% termelés, o.p.: 185-188 *C. Elemanalízis a C26H24N4O4 képlet alapján: számított: C 68,41;H 5,30; N 12,27; mért: • C 66,38; H 5,56; N11,70. 3. 1 -{{2-Hidroxi-4-{4-[ot-hidroxi-3-( ÍH-tetrazol-5-ü)-benzoil]-fenoxi-metil}-3-propil-fenil}}-e tanon 75% termelés, o.p.: 152-155 °C. Elemanalízis a C26H26N4O4 képlet alapján: számított: C68,11;H5,72;N 12,22; mért: C 68,24; H 6,00; N11,92. 4. l-{{2-hidroxi-3-propü-4-{4-[4-(lH-tetrazol- 5-ü)-fenoxi]-fenoxi-metü}-fenil}}-e tanon 81% termelés, o.p.: 177-180 "C. Elemanalízis a C25H24N4O4 képlet alapján: 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
