202501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolil-gyűrűt tartalmazó fenoxi-ecetsav-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202501B karbonil)-fenoxi]-ecetsavhoz hozzácsepegtettünk 6,7 g nátrium-hipoklorit 10%-os vizes oldatát, és az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 30 percen keresztül. A reakcióelegyhez 5 ml vízben oldott 2,0 g nátrium-tioszulfátot adtunk a feleslegben lévő nátrium-hipoklorit elbontására. Az elegyet ezután az oldószer eltávolítására bepároltuk. A kapott maradékot (olaj) vízben feloldottuk, az oldat pH-ját 3-ra állítottuk be 1 n sósav oldattal, és etü-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot mostuk vízzel, megszárítottuk és az oldószer eltávolítására bepároltuk. A kapott maradékot etü-acetát és hexán elegyből átkristályosítottuk, így 2,19 g [2,3-diklór-4-(4-klórl-etü-5-pirazolil-karbonü)-fenoxi]-ecetsavat kaptunk, amelynek olvadáspontja 156-160 ‘C. Termékanalízis: NMR (DMSO-de) 6:1,39 (t, 3H, J-7Hz), 4,45 (q, 2H, J-7Hz), 4,97 (s, 2H), 7,23 (d, 1H, J-8,8Hz), 7,54 (d, 1H, J-8,8Hz), 7,74 (s, 1H). 38. példa Etü-[2,3-diklór-4-(4-bróm-l-etü-5-pirazolü-k arbonü)-fenoxi]-acetát előállítása 1,85 g etil-[2,3-diklór-4-(4-klór-l-etil-5-pirazolil-karbonil)-fenoxi]-acetáthoz hozzácsepegtettünk szobahőmérsékleten 5 ml vízben oldott 1,88 g nátrium-bromid-trihidrátot, és az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 15 órán át. A reakcióelegyet ezután az oldószer eltávolítására bepároltuk, és a kapott maradékot feloldottuk 20 ml vízben. A vizes oldatot nátrium-hidrogén-karbonát telített, vizes oldatával meglúgosítottuk, majd etü-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel mostuk, megszárítottuk, és az oldószer eltávolítására bepároltuk. A kapott maradékot izopropü-éter és hexán eleggyel átkristályosítottuk, így 1,98 g etü-[2,3-diklór-4-(4- bróm-l-etü-5-pirazolü-karbonil)-fenoxi]-acetátot kaptunk, amelynek olvadáspontja 90-91 °C. Termékanalízis: Tömegspektrométeres elemzés: (m/e): 450 (M+) NMR (CDCb) 5: 1,30 (t, 3H, J-7,3Hz), 1,48 (t, 3H, J-3Hz), 4,28 (q, 2H, J=7,3Hz), 4,54 (q, 2H, J-7,3Hz), 4,78 (s, 2H), 6,48 (d, 1H, J«8,6Hz), 7,32 (d, 1H, J«8,6Hz), 7,47 (s, 1H). 39. példa [2,3-Diklór-4-(4-bróm-1-etil-5-pirazolü-karbo nü)-fenoxi]-ecetsav előállítása 20 ml metanolban oldott 1,92 g etü-[2,3-diklór- 4-(4-bróm-l-etü-5-pirazolil-karbonil)-fenoxi]acetáthoz jéghűtés mellett hozzácsepegtettünk 5 ml 4,3 n vizes nátrium-hidroxid oldatot, és az elegyet kevertük szobahőmérsékleten 20 percen keresztül. Ezután a reakcióelegy pH-ját 1-2 értékre állítottuk be 1 n sósav oldattal, és 20 ml vizet adtunk hozzá. Az elegyet etü-acetáttal extraháltuk, majd mostuk vízzel, szárítottuk és az oldószer eltávolítására bepároltuk. A kapott maradékot etü-acetát és hexán eleggyel átkristályosítottuk, és így 1,72 g [2,3-diklór-4-(4-brőm-l-etü-5-pirazolil-karbonü)-fenoxi] -ecetsavat kaptunk, amelynek olvadáspontja 169- 172 "C. Termékanalízis: Tömegspektrométeres elemzés (m/e): 432 (M*) NMR (DMSO-dó) a: 1,38 (t, 3H, J=6,8Hz), 4,44 15 (q, 2H, J-2,8Hz), 4,98 (s, 2H), 7,25 (d, 1H, J-8,8Hz), 7,54 (d, 1H. J-8,8Hz), 7,76 (s, 1H). A kiindulási vegyületek előállítása 1. példa 1. a-(l-Etoxi-metil-5-piridazolil)-2,3-diklór- 4-metoxi-benzil-alkohol előállítása 0. 76 g 1-etoxi-metil-pirazol tetrahidrofurános oldatához hozzácsepegtettünk 4,13 ml térfogatú, 1,6 mólos, hexánban oldott n-butil-lítiumot -60 °C- on argongáz atmoszférában. Ezután az elegyet kevertük -63 ’C-----50 *C hőmérséklettartományban 1 órán keresztül. Az elegyhez hozzáadtunk 1,23 g, tetrahidrofuránban oldott 2,3-diklór-4-metoxibenzaldehidet, és az elegyet -50 ‘C-tól szobahőmérsékletig terjedő hőmérséklettartományban kevertük 1 órán keresztül. Az elegyhez ezután ammónium-klorid telített, vizes oldatát és vizet adtunk jéghűtés meüett, és az elegyet a tetrahidrofurán eltávolítására koncentráltuk. A kapott, vizes réteget etüacetáttal extraháltuk, és az extraktumot vízzel mostuk, majd szárítottuk, és bepároltuk. így színtelen, kristályos terméket kaptunk, amelyet azután izopropü-éterből átkristályosítottunk, és így 1,62 g a(l-etoxi-metü-5-pirazolü)-2,3-diklór-4-metoxi-b enzil-alkoholt kaptunk, amelynek olvadáspontja: 155-157 "C. 2. (2,3-Diklór-4-metoxi-fenil)-(l-etoxi-me - til-5-pirazolil)-metanon előállítása Metüén-kloridban oldott 1,04 g a-(l-etoxi-metü-5-pirazolü)-2,3-diklór-4-metoxi-benzü-alko holhoz hozzáadtunk 2,72 g mangán-dioxidot, és az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 27 órán át. Ezután a reakcióelegyet leszűrtük, és a szűrlet koncentrálásával olajos maradékot kaptunk, amelyet izopropü-éterből átkristályosítottunk. így 0,93 g (2,3-diklór-4-metoxi-fenil)-(l-etoxi-metü-5-pira zolü)-metanont kaptunk, aminek olvadáspontja 74-76 ”C. 3. 2,3-Diklór-4-( l-etoxi-metil-5-pirazoliT karbonil)-fenol előállítása Dimetil-szulfoxidban oldott 5,45 g (2,3-diklór- 4-metoxi-fenü)-(l-etoxi-metil-5-pirazolü)-metan önhöz hozzáadtunk 9,45 g kálium-tiol-acetátot. Az elegyet kevertük 90-100 °C-on, argongáz atmoszférában 4 órán keresztül. Az oldat lehűtése után hideg vizet adtunk hozzá, és az elegy pH-ját 5-6 értékűre áüítottuk be ecetsavval, majd etü-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot mostuk vízzel, megszárítottuk, és az oldószer eltávolítására bepároltuk. A kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatografáltuk, így 3,72 g 2,3-diklór-4-(l-etoxi-metü-5-pirazolü-karbonil)-fenolt kaptunk, amelynek olvadáspontja: 115-117'C. 2. példa 1. a-(l-Metil-5-pirazolil)-2,3-diklór-4-meto xi-benzil-alkohol előállítása 6,0 g 1-metü-pirazolt kezeltünk az 1. példa 1. pontja szerinti eljárásnak megfelelően, így 18,0 g ct(l-metü-5-pirazolil)-2,3-diklór-4-metoxi-benzilalkoholt kaptunk, aminek olvadáspontja 169— 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
