202501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazolil-gyűrűt tartalmazó fenoxi-ecetsav-származékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU 202501 B 12. példa 1. (2,3-Diklór-4-aüü-oxi-fenü)-( 1 -metU-5-pirazolil)-metanon előállítása Acetonban szuszpendált 8,35 g 2,3-diklór-4-(lmetil-5-pirazolil-karbonil)-fenolt, 5,59 g aüü-bromidot és 10,64 g kálium-karbonátot melegítettünk visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át. A reakcióelegyet ezután leszűrtük, és a szűrletet az oldószer eltávolítására bepároltuk. A kapott maradékot toluolban feloldottuk, és aktív szénnel kezeltük, majd bepároltuk, így 8,36 g (2,3-diklór-4-allü-oxifenü)-(l-metü-5-pirazolil)-metanont kaptunk, amelynek olvadáspontja 118-119 °C. 2. 6-AUil-2,3-diklór-4-( 1 -metil-5-pirazolilkarbonil)-fenol előállítása NJí-dimetü-anüinben szuszpendált 8,20 g (2,3- diklór-4-aüü-oxi-fenü)-(l-metü-5-pirazolü)-met anont kevertünk 200 ”C-on argongáz atmoszférában 25 órán át, és lehűtöttük. Ezután a reakcióelegyet éterrel hígítottuk, és nátrium-hidroxid 5%-os oldatával extraháltuk. A vizes extraktumot éterrel mostuk, s pH-ját ecetsavval 5-6 értékre állítottuk be, majd extraháltuk kloroformmal. A szerves réteget mostuk vízzel, szárítottuk, és bepároltuk. Az így kapott szilárd anyagot szüikagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk, így 5,16 g 6-allil-2,3-diklór- 4-(l -metil-5-pirazolü-karbonü)-fenolt kaptunk, amelynek olvadáspontja: 141-143 °C. 13. példa 2.3- Diklór-l-[l-(l-metü-5-pirazolü)-vinil]-fe nol előállítása 8,57 g metü-trifenü-foszfónium-bromidot tetrahidrofurán és dimetü-szulfoxid elegyben oldva reagáltattunk 13,8 ml térfogatú, hexánban oldott, 1,6 mólos n-butü-lítiummal. Az így kapott üid-vegyülethez hozzácsepegtettünk 2,71 g 2,3-dildór-4-(lmetU-5-pirazolil-karbonil)-fenolt tetrahidrofuránban és dimetil-szulfoxid elegyében oldva. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 18 órán át, majd tovább kevertük 65 'C-on 2 órán keresztül. A reakcióelegyet ammónium-klorid telített, vizes oldatába öntöttük, majd etü-acetáttal extraháltuk. A kapott extraktumot mostuk vízzel, szárítottuk és az oldószer eltávolítására bepároltuk. A kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk, így 2,41 g 2,3-diklór-4-[l-(l-metü-5-pirazolü)-vinil]-fenolt kaptunk, amelynek olvadáspontja 185-185,5 °C. 14. és 15. példa A megfelelő ketonvegyületeket a 13. példában ismertetett eljárásnak megfelelően kezeltük, így a következő vegyületeket kaptuk: 14. 2,3-diklór-4-[l(l-etil-5-pirazolil)-vinil]-fenol; olvadáspontja: 180-182,5 “C; 15. 2,3-diklór-4-[l-(l-etoxi-metü-5-pirazolü)vinüj-fenil; olvadáspontja: 162-164 ”C. 16. példa 1.4- Hidroxi-2,3-diklór-benzaldehid előállítása 2,05 g 2,3-diklór-4-metoxi-benzaldehid metilén-kloridban készült oldatához hozzáacsepegtet-19 tünk 5,51 g bór-tribromidot metilén-kloridban oldva. Az elegyet szobahőmérsékleten kevertük 4 órán át, jeges vízbe öntöttük, és etü-acetáttal extraháltuk. A kapott extraktumot vízzel mostuk, megszárítottuk, és az oldószer eltávolítására bepároltuk. A kapott maradékhoz 10%-os sósav-oldatot és metanolt adtunk, és az elegyet kevertük 3 órán át jéghűtés meüett, és újra extraháltuk etü-acetáttal. A kapott extraktumot mostuk vízzel, szárítottuk és az oldószer eltávolítására bepároltuk. A kapott maradékot izopropü-éterből átkristályosítottuk, így 1,82 g 4-hidroxi-2,3-diklór-benzaldehidet kaptunk. 2. a-(l-Etoxi-metil-5-pirazolil)-2,3-diklór- 4-hidroxi-benzil-alkohol előállítása Tetrahidrofuránban oldott 3,56 g 1-etoxi-metüpirazolhoz hozzáadtunk 18,1 ml térfogatú, hexánban oldott, 1,6 mólos n-butü-lítiumot -55 "C-----53 °C-on, argongáz atmoszférában, és az elegyet 1 órán át kevertük ugyanezen a hőmérsékleten. A fenti elegybez 2,45 g tetrahidrofuránban oldott 2,3- diklór-4-hidroxi-benzaldehidet adtunk. Ezután a reakcióelegyet kevertük -55 °C------60 °C hőmérséklettartományban 3 órán keresztül. Az elegyhez ezután 4,9 ml hexametü-foszforsav-triamidot adtunk, és az egész elegyet kevertük szobahőmérsékleten 16 órán át. A reakcióelegyhez ammónium-klorid telített, vizes oldatát adtuk és az így kapott elegyet etil-acetáttal extraháltuk. Az extraktumot vízzel mostuk, megszárítottuk, és az oldószer eltávolítására bepároltuk. A kapott maradékot szüikagél oszlopon kromatografálva tisztítottuk, majd etilacetát és izopropü-éter elegyből átkristályosítottuk, így 2,69 g a-(l-etoxi-metü-5-pirazolü)-2,3- diklór-4-hidroxi-benzü-alkoholt kaptunk, amelynek olvadáspontja 149,5-150 ’C. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatása a vizelet térfogatára és a húgysav kiválasztására A vizsgálathoz a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket karboxi-metü-ceüulóz oldatban, 100 mg/kg dózisban, orálisan adagoljuk sóterhelésnek kitett hímnemű patkányoknak. A vegyületek hatásosságát a vizelet térfogatának vagy a húgysav kiválasztásának a kontroll csoporthoz viszonyított növekedése mutatja (%-ban). A vizsgált vegyületek: 1. [2,3-diklór-4-( 1 -etoxi-metü-5-pirazolil-karbonü)-fenoxi]-ecetsav; 2. [2,3Aüklór-4-(l-metoxi-metü-5-pirazolilkarbonil)-fenoxi]-ecetsav; 3. [2,3-diklór-4-(l-etü-5-pirazolü-karbonil)-fenoxij-ecetsav; 4. [2,3-diklór-4-( 1 -izopropil-5-pirazolü-karbonü)-fenoxi]-ecetsav; 5. [6-aüil-2,3-diklór-4-(l-metü-5-pirazolU-karbonü)-fenoxi]-ecetsav*, 6. {2,3-diklór-4-[ 1 -(1 -metü-5-pirazolü-viniljfenoxij-ecetsav. A vizsgálat eredményeit az 1. és 2. táblázatban foglaljuk össze. 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
