202498. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 2-fenil-4-kinolin-karbonsav-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények és új kinolin-karbonsav-származékok előállítására
1 HU 202 498 B 2 A találmány tárgya eljárás helyettesített 2-fenü-4-kinolin-karbonsav-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények és az új kinolin-karbonsav-származékok előállítására. Felismertük, hogy az (I) általános képletű kinolinkarbonsav-származékok - a képletben Rl jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy 1 -3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom vagy trifluor-metil- vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R.3 jelentése hidroxi- vagy 2-6 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxicsoport, R4 jelentése halogénatom vagy 1 -6 szénatomot tartalmazó alkü-, trifluor-metü-, fenü-, benzil-, fenoxi-, fenil-tio, 2,4-diklór-fenoxi- vagy halogénatommal vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal monoszubsztituált fenilcsoport, és Rs jelentése hidrogén- vagy halogénatom - képesek emlősöknél az artritisz kezelésére azáltal, hogy az artritiszes megbetegedésekre jellemző kifejlődő ízületi bántalmakat gátolják, továbbá alkalmasak emlősöknél immunoszupresszió kiváltására. A találmány tárgya tehát egyrészt eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként valamely említett (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal együtt. Az (I) általános képletű vegyületek közül újak azok a vegyületek, amelyek képletében R i, R2, R3,4, R4 és R5 jelentése az előzőekben megadott, azzal a megkötéssel azonban, hogy ha R1 jelentése hidrogén- vagy brómatom vagy metücsoport, R2 jelentése hidrogén-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy metücsoport és R3 jelentése hidroxücsoport, akkor R4 jelentése klór-, bróm- vagy jódatomtól vagy metü- vagy f enücsoporttól eltérő. Az ismert (I) általános képletű vegyületek a következők: John és munkatársai a J. Prakt. Chern., 133, 259- 272 (1932) szakirodalmi helyen olyan (I) általános képletű vegyületeket ismertetnek, amelyek képletében Rl jelentése hidrogén- vagy brómatom vagy metücsoport, R2 jelentése hidrogén-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy metücsoport és R4 jelentése hidrogén-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy metü- vagy fenücsoport. Ugyancsak említik a 2-fenü-3-hidroxi-2\4\6’trimetü-kinolin-4-karbonsavat és a 2-fenü-3-hidroxi- 2\4\6\6,8-pentametü-kinolin-4-karbonsavat, azonban az általunk ismertetett vegyületek egyikének sem említik bármiféle hatását. Kost és munkatársai a Khi. Geterotsikl. Soedin., 7, 1214-1217 (1071) szakirodalmi helyen ismertetik a 2-(4-bróm-fenü)-3-hidroxi-kinolin-4-karbonsavat, azonban semmiféle hatást nem írnak le e vegyület vonatkozásában. Munson és munkatársai a J. Med. Chem., 18,1232- 1236 (1975) szakirodalmi helyen leírják a 2-fenü-3- metoxi-6,8-diklór-kinolin-4-karbonsavat és a 2-(4-klór-fenü)-3-metoxi-6,8-diklór-kinolin-4-karbonsa vat. E publikáció szerint ezek a vegyületek köztitermékeként hasznosíthatók maláriaeüeni hatású vegyületek előáüításánál. Az (I) általános képletű vegyületek előáüíthatók az A reakcióvázlatban bemutatott módon. Ebben a reakcióvázlatban Ri, R2, R4 és R5 jelentése a korábban megadott, míg Ró jelentése metü- vagy (1-5 szénatomos) alkanoü-exi-metücsoport. Az A reakcióvázlat szerinti reagáltatás gyakorlati végrehajtása során úgy járunk el, hogy valamely (1) általános képletű 2,3-indolin-dion-származék vizes oldatát egy alkálifém-hidroxiddal meglúgosítjuk és felmelegítjük, majd ezután hozzáadjuk valamely (2) általános képletű aceto-fenon-származék 1-6 szénatomot tartalmazó alkanoüal készült oldatát, s az így kapott reakcióelegyet a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten tartjuk visszafolyató hűtő alkalmazásával néhány órán át. Ezalatt az oldószerként használt alkanol egy részét eltávolítjuk desztillálással, majd a maradékot visszafolyató hűtő alkalmazásával tovább forraljuk, ezután lehűtjük és szűrjük. A szűrlet megsavanyításakor az előáüítani kívánt (I) általános képletű vegyület csapódik ki. A terméket ezután szűréssel elkülönítjük, majd kívánt esetben hagyományos módon átkristályosítjuk. A találmány szerinti vegyületek aktív immunoszupresszív ágensek melegvérűeknek beadva. Hatásosak olyan esetekben, amikor az eüenanyag-termelés vagy a monocita/limfocita aktivitás megnövekedett mértékű az immunszabályozó rendszer hiperreaktivitásának következtében. Az utóbbi autoimmun megbetegedések, beleértve a reumatoid artritiszt (Meübye, O. J. és Natvig, J. B.: Gin. Exp. Immunoi, 8,889 [1971D, a szklerózisz multiplexet (Tourteüotte, W. W. és Parker, J. A.: Science 154,1044 [1966]),szisztémikuslupuszerithematózis-t (Abdu, N. L és munkatársai: Gin. Immunoi. Imunopath., 6,192 [1976]), tiroiditiszt (Witebsky, E. és munkatársai: J. Immunol., 103,708 [1969]), akülönböző kötőszöveti megbetegedéseket (Sharp, G. G és munkatársai: Am. J. Med. 52, 148 [1972]), dermato/polymyositis-t (Venables, P. J. W. és munkatársai: Arm. Rheum. Dis., 40,217 [1981]), és az inzulinfüggő cukorbetegséget /Qiarles, M. A. és munkatársai: J. Immunoi., 130, 1189 [1983]), következménye, ületve szervátültetésen átesett betegeknél jelentkezik. A találmány szerinti vegyületek immunoszupresszív aktivitása a következő kísérletben áüapítható meg. Akut átültetési gazdaszervezet reakció Akut átültetési gazdaszervezet reakciót (GvH) indukálunk úgy, hogy normális B6D2F1 hím egereknek intravénás injektálás útján 30-50 X 106 mennyiségben CF7BU6 szülőtől származó parentális lépsejteket adunk be. A GvH indukálása után 10 nappal a B6D2F1 egereket akut immunszupressziónak vetjük alá. A 10. napon aszeptikus körülmények között a B6D2F1 egerekből lépsejteket távolítunk el, ezeket szövettenyészetben helyezzük el és T-sejt mitogén ágenssel /Concanavalin-A (Con-A) stimuláljuk, az utóbbit 2 pg/ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
