202495. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidropiridin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202 495 B 2 A finomra őrölt hatóanyagot, a kukoricakeményítő egy részét, a tejcukrot, a mikrokristályos cellulózt és a polivinilpirrolidont összekeverjük, a keveréket megszitáljuk és a maradék kukoricakeményítővel és vízzel granulátummá feldolgozzuk, a granulátumot megszárítjuk és szitáljuk, majd hozzáadjuk a nátrium-karboximetü-keményítőt és a magnézium-sztearátot, öszszekeverjük és a keverékből megfelelő nagyságú tablettákat préselünk. C) Ampullák hatóanyag 50 mg nátrium-klorid 10 mg kétszer desztillált víz, elegendő 1,0 ml-re A hatóanyagot és a nátrium-kloridot feloldjuk a kétszer desztillált vízben, és az oldatot sterilen letöltjük ampullákba. D) Cseppek hatóanyag 5,0 g p-hidroxi-benzoesav-metüészter 0,1 g p-hidroxi-benzoesav-propüészter 0,125 g ásványi anyagoktól mentesített víz, elegendő 100,0 ml-re. A hatóanyagot és a konzerválószereket az ásványi anyagoktól mentesített vízben feloldjuk, az oldatot megszűrjük és 100 ml-es üvegekbe töltjük. Az alábbiakban a hatóanyagok előállítására adunk példákat. 1. példa 4-Metoxi-metil-1 -metil-1,2,3,6-tetrahidropirin a) 4-Metoxi-metil- 1-metil-piridinium-jodid 4,8 g (0,039 mól) 4-metoxi-metü-piridin 25 ml acetonitrillel készített oldatához 6,6 g (0,047 mól) metüjodidot adunk és 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a részben kivált kvaterner sót etü-acetát hozzáadásával kicsapjuk. így 9,1 g (88%) 4-metoximetü-l-metü-piridinium-jodidot kapunk, amelynek olvadáspontja 105-108 °C. Az analitikai tisztaságú metojodid olvadáspontja 106-108 °C (acetonitrilből). Elemi összetétel a CsHi2NO+J — képlet alapján: móltömeg: 265,10 számított: C 36,25 H4.57 N5.28 J 47,87% talált: C 36,02 H4.60 N5.26 J 47,69% b) 38,4 g (0,145 mól) 4-metoxi-metü-l-metü-piridinium-jodid 380 ml metanollal készített oldatához keverés közben 10-15 °C-on részletekben 13,15g(0,348 mól) nátrium-bórhidridet adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 2 órán át keverjük, majd 2 n sósavval megsavanyítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 40%-os vizes kálium-karbonát-oldatot adunk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így olajat kapunk, amit desztillálunk. Színtelen olaj alakjában 17,6 g anyagot kapunk (86%, forráspontja 70-72 °C/20 mbar). ‘H-MMR (CDCI3; 90 MHz): S 5,65 (m, 1H, CH=); 3,85 (m, 2H, OCH2); 3,32 (s, 3H, OCH3); 2,95 (m, 2H, NCH2); 2,50 (m, 2H, NCH2); 2,33 (s, 3H, NCH3); 2,18 (m, 2H, CH2-C-). A megfelelő 4-metoxi-metü-l-metü-l,2,3,6-tetrahidro-piridin-maleinát (1:1) olvadáspontja 86-87 °C (etü-acetátból). 2. példa 4-metoxi-metil-l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin 5,9 g (0,043 mól) 4-etoxi-metü-piridin és 7,33 g (0,052 mól) metü-jodid 50 ml acetonitrillel készített oldatát szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük. Ezután a reakcióoldatot vákuumban bepároljuk, az így kapott 12,1 g maradékot 120 ml metanolban feloldjuk és az 1. b) példa szerint 3,94 g nátrium-bórhidriddel redukáljuk. A kitermelés 4,7 g (70%), a forráspont: 82-83 °C/20 mbar. 4,7 g 4-etoxi-metü-l-metü-l,2,3,6-tetrahidropiridint és 3,5 maleinsavat etü-acetátban melegítve feloldunk. Az elegyet lehűtve 4,7 g maleinátot kapunk, olvadáspontja 88-89 °C. Elemi összetétel a C9H17NO x C4H4O4 képletre: móltömeg: 271,32 számított: C 57,55 H 7,80 N 5,16% talált: C 57,71 H7.62 N5,09% Citrát: op. 124-126 °C (acetonitrilből) C9H17NO x C6H8O7 (móltömeg: 347,37) 3. példa l-Etil-4-metoxi-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin 6,5 g (0,053 mól) 4-metoxi-metü-piridin és 9,9 g etü-jodid keverékét 65 ml acetonitrübe 1 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a visszamaradó kvaterner sót metanoüal felvesszük és az 1. b) példához hasonlóan nátriumbórhidriddel redukáljuk. így 7,8 g (95,2%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek forráspontja 85 °C/20 mbar. A megfelelő maleinát olvadáspontja 85-87 °C (etüacetátból). Elemi összetétel a C9H17NO x C4H4O4 képletre: móltömeg. 271,32 számított: C 57,55 H7.80 N5,16% talált: C 57,50 H7.83 N5,31%. 4. példa 4-[(Etil-tio)-metilJ -l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin 8,2 g (0,54 mól) 4-[(etütio)-metü]-piridint 60 ml acetonitrüben feloldunk és az oldathoz 9,1 g metü-jodidot adunk. 12 óra múlva a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk. A maradékot az 1. b) példa szerint metanolban nátrium-bórhidriddel reagáltatjuk és a terméket feldolgozzuk. Az így kapott nyersterméket desztilláljuk, így 5 10 16 20 26 30 35 40 45 50 55 60 4
