202495. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidropiridin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202 495 B 2 fenti és Y megfelelő anion - a nitrogénatomon alkilezünk egy megfelelő vegyülettel, így például a) egy alkil-halogeniddel, elsősorban alkü-bromiddal vagy alldl-jodiddal, b) egy alkil- vagy arü-szulf onsav-észterrel, elsősorban metán- vagy p-toluolszulfonsav-észterrel vagy c) egy kénsav-észterrel, például dimetil-szulfáttal reagáltatva acetonban, acetoni trüben, toluolban, etanolban stb. szobahőmérséklet és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten. Egy (IV) általános képletű kvatemer vegyület redukcióját egy (I) általános képletű vegyületté ismert módon végezzük, például komplex fémhidridekkel [például: Andor Hajos: Komplexe Hydride, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1966,208, ületve431. oldal] így nátrium-bór-hidriddel, megfelelő oldószerben. Aredukciótnátrium-bór-hidriddel alkoholban, így metanolban vagy etanolban, 0-25 °C-on végezzük. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rt hidrogénatom, úgy áüítjuk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rl metücsoport - toluolban foszgénnel reagáltatunk és a köztitermékként képződött N-klór-karbonü-vegyületet [R Bannholzer és munkatársai: Arzneimittelforschung 35, (I), 217-228 (1985)] hidrolizálva a metücsoportot eltávolítjuk. Az (I) általános képletű kvatemer vegyületeket a (TV) általános képletű kvatemer sókhoz hasonlóan előáüíthatjuk úgy, hogy egy (I) általános képletű vegyületet alldlező reagenssel reagáltatunk. Az (I) általános képletű vegyületek önmagukban vagy más, találmány szerinti hatóanyagokkal, adott esetben további, farmakológiahatásos anyagokkal, például más, az agyra ható anyagokkal kombinálva alkalmazhatók. Megfelelő felhasználási formák például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, kanalas orvosságok, emulziók vagy diszpergálható porok. Megfelelő tablettákat előállíthatunk például úgy, hogy a hatóanyagot vagy hatóanyagokat keverjük ismert segédanyagokkal, például közömbös hígítószerekkel, így kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy tejcukorral, a szétesést elősegítő anyagokkal, így kukoricakeményítővel vagy alginsawal, kötőanyagokkal, így keményítővel vagy zselatinnal, síkosító anyagokkal, így magnézium-sztearáttal vagy talkummal és/vagy a depohatás eléréséhez szükségesszerekkel, így karboxi-metüceüulózzal, ceüulóz-acetát-ftaláttal vagy polivinü-acetát tál. A tabletták több rétegből állhatnak. A drazsékat a tablettákhoz hasonlóan készített magok bevonásával áüítjuk elő, a drazsék bevonásához az általában szokásos anyagokat, például koüidont, sellakot, gumiarábikumot, talkumot, titán-dioxidot vagy cukrot használva. A depohatás elérése vagy inkompatibilitások elkerülése céljából a mag több rétegből is állhat. A drazsébevonat a depohatás elérése céljából ugyancsak állhat több rétegből, ehhez a tablettáknál említett segédanyagokat használjuk. A találmány szerinti hatóanyagokat, iüetve hatóanyag-kombinációkat tartalmazó kanalas orvosságokban lehet még egy édesítőszer, így szacharin, ciklamát, glicerin vagy cukor, valamint egy íz javító anyag, például aromaanyag, így vanillin vagy narancskivonat Ezek a készítmények tartalmazhatnak még szuszpendáló segédanyagokat vagy sűrítőszereket, így nátrium-karboxi-metü-ceüulózt, nedvesítőszereket, például alifás alkoholok és etüén-oxid kondenzációs termékeit vagy konzerválószereket, így p-hidroxi-benzoátokat Az injekcióoldatokat a szokásos módon, például konzerválószerek, így p-hidroxi-benzoátok vagy stabüizátorok, így etüén-diamin-tetraecetsav-alkálisók hozzáadásával áüítjuk elő és injekciós üvegekbe vagy ampuüákba letöltjük. Az egy vagy több hatóanyagot, iüetve hatóanyagkombinációt tartalmazó kapszulákat például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagokat közömbös hordozóval, például tejcukorral vagy szorbittal keverjük, és a keveréket zselatinkapszulákba kapszulázzuk. A megfelelő kúpokat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot erre szolgáló hordozóanyagokkal, így egy semleges zsiradékkal vagy polietilénglikoüal, iüetve származékával keverjük. A terápiásán hatásos egyszeri dózis 1-100 ing. A találmány szerinti vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását a példákkal szemléltetjük, anélkül hogy a találmány oltalmi körét ezekre korlátoznánk. Gyógyszerkészítmény példák Tabletták pro tabletta hatóanyag 80 mg tejcukor 140 mg kukoricakeményítő 240 mg polivimlpirrolidon 15 mg magnézium-sztearát 5 mg 480 mg A finomra őrölt hatóanyagot, a tejcukrot és a kukoricakeményítő egy részét összekeverjük A keveréket megszitáljuk, a polivimlpirrolidon vizes oldatával megnedvesítjük összegyúrjuk, nedvesen granuláljuk és a granulátumot megszárítjuk A granulátumot, a maradék kukoricakeményítőt és a magnézium-sztearátot megszitáljuk és összekeverjük. A keverékből megfelelő formájú és nagyságú tablettákat préselünk Tabletták pro tabletta hatóanyag 60 mg kukoricakeményítő 190 mg tejcukor 55 mg ceüulóz, mikrokristályos 35 mg polivimlpirrolidon 15 mg nátrium-karboximetü-keményítő 23 mg magnézium-sztearát 2 mg 380 mg 5 10 16 20 26 30 36 40 45 50 55 60 3
