202495. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidropiridin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 202 495 B 2 A találmány tárgya eljárás új tetrahidropiridin-származékok és ezeket a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő - ebben a képletben Rl hidrogénatom, 1-3 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, R.2 hidrogénatom vagy metilcsoport, R.3 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, allil- vagy propargilcsoport, X oxigén- vagy kénatom és n zéró vagy 1-, Langenegger und A Wanner: Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 335.372-377 (1987). Az eredményt az „A” táblázat szemlélteti. 5 ,A ” táblázat Receptor kapcsolódási kísérletek Radioligandum: L( + )cisz-[2-metil-3H]-N,N,N- trimetil-1,3 -dioxolán-4-metánammónium-jodid,NET-647 (NEN, 10 New England Nuclear, Du Pont). Szerv. agykéreg (patkány). (I) általános képletű vegyület Példa Só Rl R2 R3 n Szubszt. helyzete X nmól/liter 1. MA-CH3-H-CH3 0 4-0-337 2. MA-CH3 H-C2H5 0 4-0-210 9. MA-ch3-H-n-C3H7 0 4-0-140 13. MA-CH3-H-CH3 0 4-s-15 4. MA-CH3-H-C2H5 0 4-s-8,3 19. OX-CH3-H-C2H5 0 3-s-690 OX-CH3-H-CH3 1 4-0-3900 MA « male inát OX - oxalát adott esetben mint racemátokat vagy mint optikailag aktív vegyületeket, valamint adott esetben mint savaddíciós sóikat vagy kvatemer vegyületeiket. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rí metilcsoport, R2 hidrogénatom, R3 metil-, etil- vagy n-propilcsoport és n - 0. Előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek a 4-helyzetben vannak szubsztituálva. Előnyös kvatemer vegyületek az (la) általános képletűek, ezekben R metil- vagy etilcsoport és Y — egy megfelelő anion, előnyösen halogénion. Az említett 1 -4 szénatomos alkücsoportok a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil- és izobutilcsoport. A halogénion lehet fluor-, klór-, brómvagy jódion. A 4-(metoxi-etil)-1 -metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin ismert [C. A. 68, P 105 016s], de gyógyszerként való felhasználását eddig nem írták le. Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek. így kapcsolódási kísérletekben affinitást mutatnak muszkarin-receptorokhoz és muszkarin-agonista GTP-eltolódásokat mutatnak (GTP - guanozin-trifoszfát) [Birdsall, N. I. M., E. C. Huhne és J. M. Stockton, 1984. T I. P. S. Supplement, Proc. Internat. Symposium on Subtypes of Muscarinic Receptors, Ed. Hirschowitz, Hammer, Gaicchetti, Keims, Levine; Elsevier p. 4-8.] A receptor kapcsolódási kísérleteket az alábbi irodalom alapján végeztük: A. Closse, H. Bittiger, D. Farmakológiai kísérleti modellekben in vitro és in vivo, kolinerg hatás mutatkozott. így például a 4-metoxi-metil-1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin és a 4- etoxi-metil-l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin 1 mg/kg és 3 mg/kg i. v. dózisokban, valamint az 1 -metil-4-metiltio-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin 0,1 mg/kg és 0,3 35 mg/kg i. v. dózisokban EEG-ben (elektroencefalogram) nem altatott nyulaknál kolinomimetikumokra jellemző Arousal-reakciót mutattak. Mint muszkarin agonisták (Kolinomimetika) a találmány szerint előállított anyagok a kolinerg rend- 40 szerek csökkent funkciója által okozott betegségek kezelésére alkalmazhatók. Farmakológiai megállapítások alapján a találmány szerint előállított vegyületek az alábbi betegségek kezelésére használhatók: Alzheimer-kór, aggkori elbu- 45 tulás, gondolkodási zavarok; továbbá alkalmazhatók az emlékezőképesség javítására. Az (I) általános képletű kvatemer vegyületek kira, például glaukoma kezelésére. 50 Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint a következőképpen állítjuk elő. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rí jelentése más, mint hidrogénatom, az [A] reakcióvázlat szerint állítjuk elő. 55 A kiindulási anyagok az ismert vagy az ismertekhez hasonló eljárásokkal előállítható (H) általános képletű piridin-származékok,amelyekképletébenn,X,R2ésR3 a fenti jelentésűek. Egy ilyen vegyületet egy RiY általános képletű alkilezőszerrel - a képletben Rí jelentése a 2
