202494. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-diszubsztituált-piperidinil-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 202 494 B 2 dinil-diolokat a találmány szerinti a) eljárással az alábbiak szerint állítjuk elő. A kiindulási vegyidet valamilyen (VEI) általános képletű - ahol R és R’ jelentése az (I) általános képletnél megadott - 1,4-diszubsztituált-piperidinü-diketon. A kívánt 1,4-diszubsztituált-piperidinil-diolt úgy kaphatjuk meg, hogy a (VIII) általános képletű piperidinil-diketont valamilyen megfelelő redukálószerrel redukáljuk. A (Vm) általános képletű 1,4-diszubsztituált-piperídinil-diketon strukturálisan meg kell feleljen a kívánt 1,4-diszubsztituált-piperidind-diolnak, mivel minden szubsztituens (a karbonil-csoportok kivételével) megmarad a végtermékben is. így, ha R’ jelentése a kívánt dióiban valamilyen 4-fluor-szubsztituens, az alkalmazott diketon is szubsztituált kell legyen fluoratommal a jelölt fenil gyűrű 4-es helyén. Például, 2-[4-(4-fluor-benzoil)-1 -piperidinil]-1 -(4- fluor-fenil)-etanon redukciójával a-(4-fluor-fend)-4- [4-fluor-fenil)hidroxi-metil]-l-piperidin-etanolt nyerhetünk A (Vm) képletű diketon kiindulási anyagot az alábbiak szerint állíthatjuk elő. A kiindulási anyagok* a. valamilyen (VI) általános képletű 4-szubsztituált-piperidin; és b. valamilyen (VH) általános képletű adott esetben szubsztituált-fenaciol-halogenid, ahol A, A’ és X az (I) képlet azonos helyén lévő szubsztituensnek felel meg, és Y jelentése halogénatom, előnyösen Idóratom. A (VI) általános képletű 4-szubsztituált-piperidin strukturálisan meg kell feleljen a kívánt 1,4-diszubsztituált-piperidinil-vegyület megfelelő részének, mivel minden, a 4-szubsztituált piperidinen lévő szubsztituens ugyanazon a helyen marad a végtermékben is. Mivel a kívánt 1,4-diszubsztituált-piperidinö-vegyület esetében X jelentése hidroxi-metdén-csoport, a kiindulási (VI) általános képletű 4-szubsztituált-piperidin is hidroxi-metilén-csoporttal kell legyen szubsztituálva a piperidinil gyűrű 4-es helyén. Ha a kívánt 1,4- diszubsztituált-piperidinil vegyidet esetében A jelentése 4-fluor szubsztituens, akkor a 4-szubsztituált-piperidin is fluoratomot ked tartalmazzon a jelölt fendgyűrű 4-es helyén. Hasonlóképpen, a (VH) általános képletű, adott esetben szubsztituált-fenacd-halogenid is strukturálisan meg ked feleljen a kívánt 1,4-diszubsztituált-piperidind vegyidet megfelelő részének, mivel minden szubsztituens, az Y - halogénatom kivételével ugyanazon a helyen marad a végtermékben is. így, ha A’ = 4-helyzetű fluor-atom, az adott esetben szubsztituáltfenacd-halogenid is ked tartalmazzon egy fluoratomot a jelölt fendgyűrű 4-es helyén. A 4-szubsztituált-piperidint és az adott esetbenszubsztituált-fenacd-halogenidet a szintézisben előnyösen közelítőleg ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk Valamelyik reakciópartner kis feleslege nincs befolyással a szintézisre. A reakciót előnyösen valamdyen szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében vezet jük, leginkább nátriumhidrogénkarbonátot alkalmazunk. A bázis előnyösen mólfeleslegnyi mennyiségben van jelen a 4-szubsztituált-piperidinre vonatkoztatva. A reakciót előnyösen valamdyen alkáli-jód katalizátor, rendszerint nátrium-jodid jelenlétében hajtjuk végre. Az alkáli-jód katalizátor általában 0,1-1 mól %-nyi mennyiségben van jelen, a 4-szubsztituált-piperidin vegyidet mennyiségére vonatkoztatva. A 4-szubsztituált-piperidint és az adott esetben szubsztituált-fenacü-halogenidet együtt keverjük, általában 1-30 óra ideig. Előnyösen a reakcióhőmérséklet 25-115 °C közötti, a reakcióközeg pedig valamdyen szerves oldószer. Megfelelő szerves oldószer lehet a diklór-metán, metanol, tetrahidrofurán, toluol, kloroform stb. A fenti módon előállított 1,4-diszubsztituált-piperidind származékot a reakcióközegből valamdyen tetszőleges ismert módszerrel nyerhetjük ki. Megfelelő kinyerési módszer lehet, ha a reakcióközeget valamilyen szerves oldószerrel extraháljuk víz hozzáadása után. A kívánt 1,4-diszubsztituált-piperidinfl-származék a szerves fázisban helyezkedik el. A kapott 1,4-diszubsztituált-piperidind-származékot bármdyen ismert eljárással tisztíthatjuk. Megfelelő tisztítási módszer lehet, ha valamdyen megfelelő oldószerrendszerből átkristályosítjuk az anyagot. Ha a kívánt termék savaddíciós só formában van jelen, megfelelő oldószerrendszer lehet a metanol/butanon és metanol/etd-acetát. Ha a kívánt termék szabad bázis formában van jelen, etd-acetát/hexan és kloroform/benzol lehet a megfelelő oldószerrendszer. Természetesen más ismert oldószerrendszerek is eredményesen alkalmazhatók. Az 1,4-diszubsztituált-piperidind-diketon redukcióját sokféle ismert redukálószerrel hajthatjuk végre. Általában lítium-alumínium-hidrid és nátriumbórhidrid alkalmazható a legmegfelelőbben, különösen előnyös a nátrium-bórhidrid használata. Ha nátrium-bórhidridet alkalmazunk redukálószerül, előnyösen mólfeleslegben alkalmazzuk az 1,4- diszubsztituált-piperidind-diketon mennyiségére vonatkoztatva, még előnyösebb, ha minden mól 1,4- diszubsztituált piperidinü diketonra vonatkoztatva 2-4 mól redukálószert alkalmazunk. A reakcióhőmérséklet előnyösen 0-25 °C közötti, a reakcióidő pedig 1-24 óra. A reakciót előnyösen valamdyen szerves oldószerben, így például tetrahidrofuránban vagy éterben hajtjuk végre. Nátrium-bórhidrid redukálószer alkalmazása esetén különösen előnyös a metanol alkalmazása. Miután a reakció lejátszódott, azt víz hozzáadásával lefojtjuk. A kapott 1,4-diszubsztitunált-piperidind-diolt sokféle ismert módszerrel kinyerhetjük a reakcióelegyből. Megfelelő módszer lehet, ha víz hozzáadása után valamdyen szerves oldószerrel extraháljuk a reakcióelegyet. Ezt követően az 1,4-diszubsztituált-diolt bármely ismert módon tisztíthatjuk. Megfelelő módszer a valamilyen oldószerből való átkristályosítás. Oldószerrendszerként például metanol/butanol, metanol/etd-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
