202494. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-diszubsztituált-piperidinil-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 Hü 202 494 B 2 ace tát alkalmazható, ha a célvegyület sawaddíciós só formában van jelen. Ha a kívánt vegyület szabad bázis formájú, akkor etil-acetát/hexán és kloroform/benzol rendszerek használhatók. Természetesen egyéb, a szakemberek számára jól ismert oldószerrendszereket is alkalmazhatunk. A találmány szerinti b. módszer az 1,4-diszubsztituált-piperidinildioiok ((I) általános képletű vegyületek) előállítása a következő. A kiindulási anyagok a (EX) és (X) általános képletű vegyületek lehetnek, ahol R és R’ jelentése az (I) általános képletnél megadott. A (IX) általános képletű 4-hidroxi-metil-szubsztituált-piperidin strukturálisan meg kell feleljen az 1,4- diszubsztituált-piperidinil-diol megfelelő részének, mivel minden szubsztituens az eredeti helyén marad a dióiban. Hasonlóképpen, a (X) általános képletű adott esetben szubsztituált-stirol-oxid is strukturálisan meg kell feleljen a kívánt 1,4-diszubsztituált piperidinil-diol megfelelő részének, mivel itt is minden szubsztituens változatlanul marad a dióiban. Például, a 4-(fenü-(hidroxi-metü)-a-fenü-l-piperidin-etanol előállítható: i) 4-fehil-hidroxi-metü-piperidin; és ii) stirol-oxid felhasználásával. Előnyös, ha az adott esetben szubsztituált-stiroloxid és a 4-hidroxi-metü-szubsztituált-piperidin közelítőleg ekvimorális mennyiségben van jelen a reakcióelegyben, bár egyik reakciópartner kis feleslege sincs hatással a reakcióra. A reakcióidő általában 1-24 óra, a reakcióhőmérséklet pedig 25-115 °C. A reakciót általában valamilyen szerves oldószerben, így például tetrahidrofuránban, toluolban, kloroformban, diklór-metánban stb. hajtjuk végre. A kívánt 1,4-diszubsztituált-piperidinil-diolt bármely ismert módon kinyerhetjük a reakcióelegyből. Általában úgy járunk el, hogy a dioltartalmú oldószert egy forgó bepárlóban bepároljuk. A kapott 1,4-diszubsztituált piperidinil-diolt bármely ismert módon tisztíthatjuk. Egy megfelelő tisztítási módszer a valamilyen oldószerrendszerből való átkristályosítás. Ha a diói savaddíciós só formájában van jelen, akkor megfelelő oldószerrendszer lehet a metanol/butanon, metanol/etil-acetát. Ha a kívánt termék szabad bázis formában van jelen, akkor etüacetát/hexán és kloroform/benzol alkalmazása a megfelelőbb. Természetesen más, a szakember számára nyilvánvalóan alkalmazható oldószerrendszerek is használhatók. Amint a leírás elején már említettük, az (I) általános képlettel jellemezhető vegyületek analgetikus hatásúak. Ezek a vegyületek képesek a fájdalomérzés gátlására, például áttételes rák, miokardiális infarktusok vagy baleseti sérülések okozta fájdalmak esetében. Erős fájdalomérzés-csökkentő hatásuk ellenére ezek a vegyületek nem mutatnak narkotizáló hatást. Ez azt jelenti, hogy alkalmazásukkal elkerülhető a legtöbb analgetikus szer alkalmazásánál bekövetkezhető gyógyszerfüggőség kialakulása. A vegyületek analgetikus hatását a következő vizsgálattal bizonyítottuk. 5-10 egérnek, szubkután vagy intravénásán beadtunk 0,1-200 mg/kg vizsgálandó vegyületet. A vegyületek beadása után 30 perccel az egereknek intraperitoneálisan beadtunk 0,1 ml 0,25 térfogat%-os ecetsavoldatot. Az ecetsav oldat beadása után 5 perccel megfigyeltük az egereket, amelyek a fájdalom jeleként kínlódva vonaglottak. Azt a vegyületet tekintjük szignifikáns analgetikus hatásúnak, amelynek beadásakor az egerek nem mutatták a fájdalom jeleit. A vegyületek narkotikus mellékhatástól való mentességét az alábbi vizsgálattal bizonyítottuk. Három egérnek szubkután beadtuk a vizsgálandó vegyületet max. 800 mg/kg dózisban. 30 perccel később az egekeret 55 °C-os forró lemezre helyeztük. Azt a vegyületet tekintjük narkotikus mellékhatástól mentesnek, amelynek beadása esetén az egerek a forró lemezre helyezés után 20 másodpercen belül felkapkodják a mancsukat a lemezről. A vegyületek izomlazító hatását Straub Farok Teszt alapján vizsgáltuk. Ennél a vizsgálatnál a vegyületeknek az egér sacrococcygeális dorsalis izom morfin által kiváltott hosszantartó összehúzódására gyakorolt gátlás-képességét néztük. A vizsgálatot az alábbi módon hajtottuk végre. 5-10 egérnek beadtuk a vizsgálandó vegyületet 0,1-200 mg/kg dózisban. 30 perccel később az egereknek 60 mg/kg morfint adtunk be szubkután. A morfin beadása után 30 perccel megfigyeltük az állatokat: vajon a vizsgálandó vegyület blokkolta-e a morfinnak a sacrococcygeális dorsalis izomra gyakorolt összehúzó hatását. Ennek az izomnak az összehúzódása ugyanis abban nyüvánul meg, hogy az egerek farka legalább 90 °-os szögben felemelkedik. így az a vegyület tekinthető izomlazító hatásúnak, amelynek beadásakor az egerek farka nem emelkedik fel. A vegyületek szedatív vagy motoros mozgást rontó hatásának hiányát a következő vizsgálattal igazoltuk. Az egereket előzőleg egy teszt segítségével válogattuk ki: egy percenként 15—öt forduló vízszintes rúdra helyeztük őket, s azokat, amelyek 120 másodpercen belül leestek a rúdról, kizártuk a további vizsgálatból. A többi egérnek, amelyek megfeleltek az előbbi kritériumnak, 800 mg/kg dózisban, szubkután vagy intragasztrikusan beadtuk a vizsgálandó vegyületet. Harminc perccel később az egereket visszaraktuk a vízszintes forgó rúdra és 90 másodpercig figyeltük őket. A vegyületek szedatív és motoros mozgást rontó hatása hiányának meghatározásához szükséges az itt kapott eredményeket a Straub Farok Teszt-ben kapott EE>50-értékhez hasonlítani. Egy vegyület akkor tekinthető szedatív és motoros mozgást rontó hatástól mentesnek, ha annak a dózisnak, amelynél az egereknek kb. a fele leesett a forgó rúdról, és annak a dózisnak, amelynél az egerek kb. felénél nem jelentkezett a sacrococcygeális dorsalis izom összehúzódása, egymáshoz viszonyított aránya körülbelül 2:1 vagy ennél nagyobb. A találmány szerinti vegyületek különböző utakon 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
