202490. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktámok előállítására fémvegyületekkel
1 HU 202 490 B 2 majd szobahőmérsékletre felmelegítjük és 20 ml telített vizes ammónium-klorid hozzáadásával a reakciót leállítjuk. A vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. A dietiléteres extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban koncentráljuk 3,05 g (96%) tiszta 2-azetidinon-terméket kapunk mint halványsárga szilárd anyagot. Az1 H-MMR-spektrum azt mutatja, hogy a termék a cisz és transz izomerek keveréke (a cisz/transz arány (8:92). A terméket dietil-éter/hexán keverékéből átkristályosítva kapjuk a tiszta transz-terméket színtelen kristályok alakjában, amelynek jellemzői a következők olvadáspontja: 90,5-91,5 °C; 1 H-MMR-spektrum (CDCb): ß 7,17-7,44 (m, 5H, Arii), 4,10 (d, J=l,8 Hz, 1H, N-CH-CH-Ph), 4,05 (m, N-CH-CH-Ph), 2,75 (széles, s, 3H, N-CH3), 0,63-0,85 (m, 4H, SÍ-CH2-CH2-SÍ), 0,12 (s, 6H, Si(CH3)2), 0,04 (s,6H,Si(CH3)2). 13C MMR (CDCI3): ß 170,23 (C-0), 137,03, 128,82,128,25, 126,18 (ArC), 72,92 (N-CH-CH-Ph), 68,63 (N-CH-CH-Ph), 26,58 (N-CH3), 7,94 (Si- CH2CH2-SÍ), 0,59 (Si(Ol3)2), 0,10 (Si(CH3)2). B. Közvetlen átalakítás l-metil-3-amino-4-fenil-2-azetidinonná A fent leírtak szerint járunk el, kivéve, hogy nem állítjuk le a reakciót, így l-metü-3-(2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-diszilaciklopentil)-4-fenil-2-azetidinont tartalmazó reakciókeveréket készítünk. A reakciót ezután állítjuk be szobahőmérsékleten, úgy, hogy a reakciókeverékhez 50 ml 1 mólos vizes sósav-oldatot adunk. A vizes fázist dietü-éterrel extraháljuk, majd szilárd kálium-hidroxiddal 11 pH-értékre meglúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumot 50 ml telített vizes ammónium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. 1,28 g (73%) tiszta 2- azetidinon-terméket kapunk mint halványsárga olajat, amely állás közben megszilárdul. Az 1 H-MMR-spektrum azt mutatja, hogy a termék a cisz- és transz-izomerek keveréke (cisz/transz arány 8:92), a következő jellemzőkkel: ER spektrum: 1740 cm-1. 'H-MMR spektrum (CDCI3): 8 7,18-7,44 (m, 5H, ArH), 4,19 (d, J-1,8 Hz, 1H, H2N-CH-CH-Ph), 3,91 (m, 1H, H2N-CH-CH-Ph), 2,76 (széles, s, 3H, NCH3), 1,91 (széles, s, 2H, NH2), a transz-izomerre; *H MMR/ spektrum (CDCI3): ß 4,75 (d, J-4,9 Hz, 1H, H2N-CH-CH-Ph), 4,47 (d, J-4,9 Hz, 1H H2NCH-CH-Ph), 2,83 (s, 3H, N-CH3) a cisz izomerre; 13C MMR/ spektrum (CDCI3): 8 170,33 (C-0), 136,59,128,67, 128,16 125,89 (ArC), 70,23 (N-CHCH-PH), 67,28 (NH-CH-Ph), 26,53 (N-CH3) a transz-izomerre; 13C MMR/ spektrum (CDCI3): 8 64,60 (N-CHCH-Ph), 63,60 (N-Ch-CH-Ph) a cisz-izomerre. Tiszta transz-1 -metü-3-amino-4-fenil-2-azetidinont állíthatunk elő tiszta transz-l-metü-3-(2,2,5,5- tetrametü-1 -aza-2,5-diszüaciklopentü)-4-fenü-2-az etidinonból kiindulva. 0,80 g (2,5 mmól) tiszta transz-2-azetidinon (6. A példa terméke) 20 ml dietü-éterrel készített oldatához szobahőmérsékleten 20 ml 1 mólos vizes sósav-oldatot adunk. Areakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd az éteres fázist elválasztjuk, ezután a vizes fázist szilárd kálium-hidroxiddal pH-6 értékre semlegesítjük és diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumot vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. így 0,37 g (84%) tiszta transz-l-metü-3-amino-4-fenü-2-azetidinont kapunk, mint színtelen olajat, amely állás közben megszüárdul. Olvadáspontja 51,5 °C. A Hl. táblázat ezt a reakcióvázlatot szemlélteti 3- amino-szubsztituált ß-laktämok előállítására, és bemutat néhány előállított köztitermék ß-laktámot, ezek százalékos kitermelését és fizikai adataikat. Dl. táblázat [F] reakcióvázlat Rl R4 Kitermelés Cisz Transz 1. Metü fenü 90% 8% 92% 2. SiMe3a fenü 90% 30% 70% 3. SiMe3a C=CSiMe3 75% 8% 92% 4. Ch2Ph metü 95% % 95% a a trimetü-szüücsoportot hidrolízissel eltávolítjuk és hidrogénnel helyettesítjük. A Dl. táblázat 2.3. és 4. vegyületeinek a fizikai jellemzői a következők: 3-(2,2,5,5-tetrametil-l-aza-2,5-diszilacikIopentiI)-4-fenil-2-azetidinon transz-izomer: halványsárga szilárd anyag. Olvadáspontja 101 °C. *H MMR spektrum (CDCI3): 8 7,12 (s, 5H, ArH), 6,29 (széles, s, NH), 4,23 (d, J-2,1 Hz, 1H, N-CH-Ph), 3,92 (d, J-2,1 Hz, 1H N-CH-CH-Ph), 0,70 (s, 4H, SÍ-CH2-CH2-SÍ), 0,13 (s, 6H, Si (013)2), 0,05 (s, 6H Si(CH3)2). 13C MMR spektrum (CDQ3): ß 171,65 (C-0), 139,34,128,76,128,13,125,51 (ArC), 73,61 (N-CHCH-Ph), 62,76 (N-CH-CH-Ph), 7,97 (Si-CH2-Si), 0,45(Si(CH3)2). cisz-izomer: ‘HMMR spektrum (CDCI3) 6 4,68 (d, J-5,3 Hz, 1H, N-CH-CH-Ph), 4,42 (d, J-5,3 Hz, 1H, N-CH-CHPh). 3-amino-4-fenil-2-azetidinon transz-izomer: halványsárga szüárd anyag. ‘H-MMR spektrum (CDCI3): 8 7,10, (s, 5H, ArH), 6,32 (széles, s, 1H, NH), 4,22 (d, J-2,0 Hz, 1H, H2NCH-Ph), 3,81 (d, J-2,0 Hz, 1H H2N-CH-CH-PI1), 1,62 (széles, s,2H,NH2). 13C MMR spektrum (CDQ3): ß 171,55 (C-0), 138,93,128,77,126,69,125,46 (ArC), 71,08 (N-CHCh-Ph), 62,70 (N-CH-CH-Ph). JR spektrum (CDQ3): 1755 cm-1-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
