202490. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktámok előállítására fémvegyületekkel
1 HU 202 490 B 2 IR-spektrum (KBr): 1760 cm-1. A cisz-izomer jellemzői: olvadáspont 137 °C; ^-MMR (CDC13): 8 6,40-7,44 (m, 10H, ArH), 5,10 (d, J-4,4 Hz, 1H, N-CH-CH-Ph), 4,77 (d, J-4,4 Hz, 1H, N-CH-CH-Ph), 3,18 (s, 3H, PI1-NCH3), 2,70 (S.3H.N-CH3). IR-spektrum (KBr): 1748 cm-1. 3. példa transz-l-(Szubsztituált)-3-(dietil-amno)-4- fenil-2-azetidonon előállítása (egyreaktoros eljárás) A. transz-l-Metü-3-(dietü-amino)-4-fenfl-2-azetidinon előállítása 2,02 g (20 mmól) diizopropü-amin 25 ml benzollal készített oldatához 13,33 ml 1,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot (ekvivalens 20 mmól n-butü-lítiummal) adunk. A lítium-diizopropil-amid így kapott oldatát 10 percig keverjük, ezután 3,18 (20 mmól) N.N- dietil-glicin-etil-észtert adunk hozzá, amikor azonnal fehér szuszpenzió képződik. A szuszpenziót 30 percig keverjük, majd 20 ml dietil-éterben oldott 2,73 g (20 mmól) cink-kloridot adunk hozzá, így sárga oldatot kapunk, ezt az oldatot még 10 percig keverjük. Az oldatban lévő dietil-éter és hexán legnagyobb részét vákuumban lepároljuk. A kapott benzolos oldathoz 2,38 g (20 mmól) N-(benzilidén)-metfl-amint adunk, és a reakciókeveréket 30 percig visszafolyatással forraljuk Ez alatt az idő alatt némi szilárd anyag válik ki. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük és 20 ml dietil-éterrel hígítjuk, majd 15 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük és 2 x 15 ml telített vizes ammónium-klorid oldattal és 2 x 15 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. 4,2 g (90,5%) transz-2-azetidinon-terméket kapunk mint fehér szilárd terméket, amelynek jellemzői a 2. A. példa szerinti termékével azonosak. B. Az L táblázat ennek a 2-azetidinonnak a szintézisét szemlélteti és még egy másik példát is bemutat. I. táblázat [D] reakcióvázlat Kitermelés Cisz Transz 1 2 1 Ri-metü; R4-fenü 90% 2% 98% 2 Ri-benzil; Rt-fenü 92% 2% 98% 4. példa Transz-3-(N,N-metil, fenil-anúno)-4-([trimetilszilil]-etinil)-2-azetidinon előállítása 1,40 ml (10 mmól) diizopropil-amin 25 ml benzollal készített oldatához szobahőmérsékleten keverés közben 10mmóln-butü-lítiumot(6,67ml 1,5 mólos hexános oldat) adunk. A reakcióelegyet még 15 percig keverjük, majd 1,93 g (10 mmól) NJ4-metü-fenü-glicinetü-észtert adunk hozzá. Az oldatot még 10 percig keverjük, majd 10 mmól cink-kloridot (10,00 ml 1,0 mólos dietil-éteres oldat) adunk hozzá. A reakcióelegyet még 5 percig keverjük, ezután 1,98 g (10 mmól) N-(3-trimetü-szilil-2-propinüidén)-trimetü-szilil-a mint adunk hozzá és 8 órán át visszafolyatással forraljuk. A reakciókeveréket 20 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatba öntjük. A vizes fázist dietü-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. 2,70 g (99%) 2-azetidinon-terméket kapunk, mint sötétbarna szilárd anyagot. A terméket dietil-éter/pentán keverékéből átkristályósít juk, így tiszta transz-terméket kapunk csaknem fehér kristályok alakjában, amelynek jellemzőiakövetkezők: olvadáspont: 136°C; iH-MMR-spektrum: (CDCI3): 8 7,08 (m, 2H, ArH), 6,74 (m, 3H, ArH), 6,18 (széles, s, 1H, N-H), 4,90 (széles, s, 1H. N-CH-CH-C sQ, 4,03 (d, J-2,2 Hz, 1H, N-CH-CH-C =C), 2,85 (s, 3H. N-CH CH3), 0,35 (s, 9H, SiMe3). ER spektrum (KBr): 1786 cm-1 Elemanalízis a C15H20N2OSÍ képletre: számított: C 66,13, H7,40 N 10,28% talált: C 65,59, H7.66, N 10,21%. 5. példa transz-3-Dietil-anúno-4-szubsztituált-2-azetidinon előállítása (egyreaktoros eljárás) A 3. példa szerint járunk el, az ott ismertetett reakciókörülményeket alkalmazva. így 1-szubsztituálatlan-transz-ß-laktämokat állítunk elő, a reakciót N- trimetü-szüücsoporttal védett iminekkd végezve. Az N-(benzilidén)-metü-amin helyett az N-SiMe3-csoportot hidrolizáljuk a vizes feldolgozás alatt Erre az eljárásra a H táblázatban adunk példákat. n. táblázat [E] reakcióvázlat Kitermelés Cisz Transz 1 R4=fenü 94% 2% 98% 2 R4-C=C-fenü 92% tJ7C 98% 3 R4**C = C-StMes 95% 2% 98% 6. példa l-Metil-3-armno-4-feml-2-azetidinon előállítása A. 1 -Metü-3-(2,2,5,5-tetrametü-1 -aza-2,5- diszüaciklopentü)-4-fenü-2-azatidinon 1,40 ml (10 mmól) diizopropü-amin 25 ml dietüéterrel készített oldatához - 70 °C-on keverés közben 10 mmól n-butü-lítiumot (6,67 ml 1,5-mólos hexános ddat)adunk.Areakcióelegyet 10percigkeverjük,majd 2,45 g (10 mmól) 2,2,5,5-tetrametü-l -aza-2,5-diszüaciklopentán-1 -ecetsav-etü-észtert adunk hozzá. Az oldatot még 15 percig keverjük — 70 °C-on és ezután 10 mmól cink-kloridot (6,76ml 1,48 mólosdietü-éteresoldat) adunk hozzá. Az oldatot 5 percig — 70 *C-on tartva fehér szilárd anyag (LiCl) kezd kiválni, ekkor l,19g (10 mmól) N-(benzilidén)- metil-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet -70°C-on még 15 percig keverjük, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
