202482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-helyettesített glutáramid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

HU 202 482 B

2

8.-11. példák dimetil-formamid helyett bázisként kálium-karboná-A 7. példában ismertetett módon, kiindulási anyag- tot, illetve oldószerként acetonitrilt használva a (X) ként megfelelő aminokat, további nátrium-hidrid és általános képletűvegyületek állíthatók elő.

(X) általános képletű vegyületek

A példa sorszáma

R5

Elemzési eredmények, % (számított értékek zárójelben) vagy vékonyréteg-kromatográfia C H N

8

ch3

1

C6H5CH2N-CH2

Rf 0,5

(szilikagél: Et20, CH2CI2, 1:9)

9

ciklohexil-metil-amino-metil

Rf 0,65

(szüikagél: Et20)

10

CH2CH3

1

C6H5CH2N-CH2

74,41 9,39 5,38 (74,14 9,15 5,09)

11

<C6H5CH2)2N-CH2

78,09 8,20 4,18 (78,30 8,06 4,15)

12. példa

2-(betizil-oxi-karbonil-metil)-propénkarbonsav-terc-biail-észter-78 °C-on keverés közben 25,0 g (114,0 mmól) 2-benzil-oxi-karbonil-metil)-propénkarbonsav 200 30 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 50 ml kondenzált izobutüént és 1 ml tömény kénsavat. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd 72 órán át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet 200-200 ml 10%-os vizes 35 nátrium-karbonát-oldattal háromszor mossuk, magnézium.szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. így 28,4 g (90%) mennyiségben halványsárga olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a C16H20O4 képlet alapján: 40

számított: C% - 69,55, H% = 7,30;

talált: C% = 69,90, H% = 7,35.

13. példa

2-(terc-butoxi-karboniI-amno)- 45

propénkarbonsav-benzil-észter Szobahőmérsékleten keverés közben 14,75 g (50 mmól) terc-butoxi-karbonil-szerin-benzil-észter és 5,05 g (50 mmól) trietil-amin 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához kis adagokban hozzá- 50 adunk 8,10 g (50 mmól) l.l’-karbonil-diimidazolt, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük és dietü-éterbe öntjük. A szerves fázist ezután egymás után híg sósavoldattal, vízzel és vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes 55 nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott 14 g olajat szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként hexán és diklór-metán elegyét használva. így 10,98 g (79%) mennyiségben sárga olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Rf értéke 60

0,5 szilikagélen, futtatószerként diklór-metán és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva.

14. példa

2-(benzil-oxi-karbonil-amino)-propénkarbonsav-terc-b util-észter

A cím szerinti vegyületet N-(benzü-oxi-karbonil)O-benzil-L-szerin-terc-butil-észteren át állíthatjuk elő. Az utóbbi vegyületet viszont a Reel. Trav. Chim. Pays-Bas, 83, 99 (1964) szakirodalmi helyen ismertetett módszertől eltérő módon állítottuk elő. Keverés közben szobahőmérsékleten 25,0 g (128 mmól) O-benzil-L-szerin 200 ml víz és 100 ml dioxán elegyével készült oldatához hozzáadunk 7,46 g (70 mmól) nátrium-karbonátot. Az így kapott elegyhez ezután cseppenként hozzáadjuk 36,1 g (126 mmól) dibenzil-dikarbonát 100 ml dioxánnal készült oldatát. A kapott reakcióelegyet 18 órán át keverjük, majd a dioxánt vákuumban elpárologtatjuk és a vizes maradékot dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott fehér csapadékot hexánnal mosva 39,57 g (95%) mennyiségben nyers N-(benzil-oxi-karbonil)-0-benzil-L-szerint kapunk. Ehhez az anyaghoz ezután hozzáadjuk 360 ml izobutilén és 2 ml tömény kénsav diklór-metánnal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet nyomás alá helyezhető reakcióedényben szobahőmérsékleten 3 napon át rázatjuk, majd híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és a diklór-metánt elpárologtatjuk. A maradékot feloldjuk dietil-éterben, majd a kapott oldatot híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográ-10