202482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-helyettesített glutáramid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 202 482 B 2 metán elegyeit használva. így 36,66 g (79%) menynyiségben olaj formájában N-(benziI-oxi-karbonü)O-benzil-L-szerin-terc-butil-észtert kapunk. Elemzési eredmények a C22 H27 NO5 képlet alapján: számított: C% - 68,55 H% - 7,06, N% - 3,63; talált: C% - 68,90, H% - 7,06, N% - 3,46. Ebből a vegyületből 36,06 g-ot (94 mmól) feloldunk 500 ml vízmentes terc-butanolban, majd a kapott oldathoz nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten 12,59 g (112 mmól) kálium-terc-butilátot adunk. 2 óra elteltével a reakcióelegyet 50 ml 2N sósavoldat és 350 ml víz elegyébe öntjük, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szüikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és hexán elegyét használva. így 22,50 g (80%) mennyiségben olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk, Rf értéke 0,65 szilikagélen, futtatószerként dietil-éter és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használva. Elemzési eredményeket nem tudtunk kapni a szobahőmérsékleten végbemenő polimerizáció következtében. A terméket 0 °C alatti hőmérsékleten kell tárolni. 15. példa 3-(l-karboxi-ciklopentil)-2-(2-metoxi-etil)propionsav-benzil-észter Nitrogén-atmoszférában keverés közben 4,59 g (45,4 mmól) diizopropü-amin 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához cseppenként hozzáadunk 18,16 mmól 2,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot (45,4 mmól), az adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét - 40 °C és - 200 között tartva. A keverést -20 °C-on 0,5 órán át folytatjuk, majd 5 perc leforgása alatt beadagoljuk 2,59 g (22,7 mmól) ciklopentán-karbonsav 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, az adagolás során a hőmérsékletet - 20 °C-on tartva. Az így kapott reakcióelegyet 1,5 óra leforgása alatt szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd 1 órán át keverjük és ezután — 73 °C-ra visszahűtjük. Ezt követően csep- 5 penként beadagoljuk 5,0 g (22,7 mmól) 2-(2-metoxietil)-propén-karbonsav-benzil-észter 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, az adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét — 70 °C alatt tartva. Az így kapott reakcióelegyet — 77 °C-on tart- 10 juk 2 órán át, majd gyorsan 0 °C-ra felmelegítjük, 5N sósavoldattal megsavanyítjuk és hexánnal extraháljuk. A hexános extraktumot víz és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat 1:1 térfogatarányú elegyével hétszer mossuk a reagálatlan 15 ciklopentán-karbonsav eltávolítása céljából. Az extraktumot ezután vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott 6,3 g halványsárga olajat 600 g szüikagélen kromatografáljuk, gradiens eluálást végezve úgy, 20 hogy etil-acetát és hexán 3:7 térfogatarányú elegyével kezdjük az eluálást, majd ezután tiszta etü-acetátra váltunk. így 4,0 g (53%) mennyiségben színtelen olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Hosszabb állás után az anyag megszilárdul, és ha 25 hexánból átkristályosítjuk, 41-42 °C olvadáspontú fehér csapadékot ad. Elemzési eredmények a Ci 9H26O5 képlet alapján: számított: C% - 68,24, H% = 7,84; talált: C% - 68,39, H% = 7,99. 30 16-28. példák A 15. példában ismertetett eljárással a következő vegyületek állíthatók elő a 2-14. példák szerinti megfelelő propénkarbonsav-észtereket használva ki- 35 indulási anyagként. A 16. és 17. példák termékeitől eltekintve a termékeket olaj formájában kapjuk. A 24. és 25. példákban a termékeket hidrokloridsó formájában különítjük el. A 20. és 28. példák szerinti vegyületek előállításánál 2 mólekvivalens dilitio- 40 cüdopentán-karbonsav-dianiont használunk. (XI) általános képletű vegyületek A példa sorszáma R R5 Elemzési eredmények, % (a számított értékek zárójelben) C H N 16 C6H5CH2-CH3(CH2)2-71,93 8,09 (71,67 8.23) 17 C6H5CH2-C6H5(CH2)2-75,77 7,49 (75,76 7,42) 18 C6H5CH2-2-(piridü-2--ü)-etü Rf 0,2 (szüikagél; CH3OH, CH2CI2, CH3C02H, 10:90:1) 19 C6H5CH2-(CH3)3C02C(CH2)2-Rf 0,7 (szilikagél; Et20) 11
