202482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-helyettesített glutáramid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 202 482 B 2 A példa sorszáma R5 Elemzési eredmények, % (számított értékek zárójelben) C H N 3 2-(piridin-2-ü)-etü 75,95 6,41 5,20 (76,38 6.41 5.24) 4 (CH3)3C02C(CH2)2-(70,48 7,72 (70,32 7,64) 5. példa 2-(2-metil-tio-etil)-propénkarbonsav-ben&lészter Nitrogén-atmoszférában 0 °C-on keverés közben 5 g terc-butil-malonát 50 ml vízmentes dimetfl-formmiddal készült oldatához hozzáadunk 0.96 g 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid-szuszpenziót, majd 15 percen át tartó keverést követően cseppenként beadagoljuk 2,21 g 2-klór-etü-metü-szulfid 10 ml dimetüformamiddal készült oldatát, az adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét í 0 °C alatt tartva. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 15 órán át keverjük. Ezután óvatosan vizet adunk hozzá, majd 100-100 ml etil-acetáttal kétszer extrahálást végzünk Az extraktumokat vízzel négyszer mossuk, vízmentesen nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk Ekkor 6,4 g mennyiségben olaj formájában 4-metü-tio-2-(terc-butü-oxi-karbonü)vajsav-benzü-észtert kapunk Ezt a terméket feloldjuk nitrogén-atmoszférában 0 °C-on intenzív keverés közben 50 ml trifluor-ecetsavban, majd a kapott olda- 30 tot 45 percen át keverjük és ezután a trifluor-ecetsavat csökkentett nyomáson, 35 °C alatti hőmérsékleten elpárologtatjuk A trifluor-ecetsav utolsó nyomait 20-20 ml szén-tetrakloriddal háromszor végzett azeotróp desztülálás útján távolítjuk el. A kapott olajos 35 maradékot feloldjuk 20 ml piridinben, majd ehhez az oldathoz hozzáadunk 0,44 ml piperidint és 1,47 g paraformaldehidet. Az így kapott reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 60 °C-on tartjuk 2 órán át, majd óvatosan jéghideg vízbe öntjük és az így kapott vizes 40 elegy pH-értékét tömény kénsavval 1-re beállítjuk Ezt követően 100-100 ml dietil-éterrel kétszer extrahálást végzünk majd az egyesített extraktumot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk Olaj formájában 5,4 g mennyiségben nyers terméket kapunk, amelyet szüikagélen kromatografálunk, eluálószerként hexán és etü-acetát elegyét használva. így 1,22 g mennyiségben színtelen olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk Elemzési eredmények a C\ 3H16O2S x H2O képlet alapján: számított: C% - 64,85, H% — 8,91; talált: C% - 64,69, H%- 6,55. 6. példa 2-(2-fenetil)-propénkarbonsav-benzil-észter Nitrogén-atmoszférában 20,23 g (99 mmól) 2-(2- fenü-etil)-propénkarbonsav-etil-észter 400 ml benzüalkohollal készült oldatához hozzáadunk 50 ml 60 benzilalkohollal átöblített, 7,72 g (33,8 mmól) titán-tetraetüátot. Az így kapott oldatot nitrogén-atmoszférában 100 °C-on 18 órán át keverjük majd szobahőmérsékletre lehűtjük és 140 ml 1N sósavoldattal megsavanyítjuk Az ekkor kapott elegyet die- 15 tü-éter és hexán 1:1 térfogatarányú elegyével extraháljuk majd az extraktumot telített vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, amikor a vizes fázisban sűrű csapadék válik ki. Ezt azután dietiléter és hexán elegyével végzett visszaextrahálás út- 20 ján elkülönítjük Az egyesített szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk A fölös benzilalkoholt 63 °C-on és 2 torr nyomáson ledesztülíljuk, amikor 25 barna színű olaj formájában a nyers terméket kapjuk. Ezt azután 600 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként növekvő térfogatarényokban (2:8 - 4:6) metüén-kloridot tartalmazó hexánt használva. így 19,04 g (72%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk. 7. példa 2-[2-( l-oxo-izoindolinil)-metil]propénkarbonsav-terc-bunl-észter Nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten 0,53 g (17,6 mmól) 80%-os nátrium-hidrid 20 ml vízmentes dimetü-formamiddal készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadjuk 2,13 g (16 mmól) izoindolinon 20 ml dimetü-formamiddal készült oldatát, majd 2 óra elteltével a narancsszínű szuszpenziót 0 °C-ra lehűtjük és lassan hozzáadjuk 3,52 g (16 mmól) 2-(bróm-metil)-propénkarbonsav-terc-butüészter 5 ml vízmentes dimetü-formamiddal készült 45 oldatát. 0 °C-on 0,5 órán át való állás után a reakcióelegyet dietü-éterbe öntjük, mjd az ekkor kapott oldatot négyszer vízzel, kétszer híg sósavoldattal, és kétszer híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Vízmentes nátrium-szulfát fölött vég- 50 zett szárítás és az oldószer vákuumban védett elpárolog tatása után 3,0 g mennyiségben sárga olajat kapunk. Ezt azután szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és hexán, valamint diklór-metán és dietü-éter elegyeit használva. így 2,06 55 g (47%) mennyiségben színtelen olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C16H19NO3 képlet alapján: számított: C% - 70,31 H% - 7,01, N% - 5,12; talált: C% » 70,12, H% - 7,10, N% - 5,03. 9
