202482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-helyettesített glutáramid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 202 482 B 2 A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények ismert módon, a komponensek összekeverésével állíthatók elő. A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. Az 1-14. példákban 5 különböző (VI) általános képletű kiindulási vegyületek, a 15-69. példákban a (Űl) általános képletű glutársav-származékok, a 64.-74. példákban különböző (IV) általános képletű aminok, a 75-202. példákban az (V) általános képletű diészterek, a 203-384. és 403- 10 406. példákban R és R4 közül az egyik vagy mindkét helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű mono- és dikarbonsavak és a 416-438. példákban R és R4 közül az egyik vagy mindkettő helyén biolabüis észterképző csoportot hordozó különböző pro-drug 15 észterek előállítását ismertetjük. A 217. példától kezdődően a példákban számokkal jelölt vékonyréteg-kromatografáláshoz használt futtatószerek összetétele a következő. (1) - izopropanol és metüén-klorid 1:9 térfo- 20 gatarányú elegye (2) = ecetsav, metanol és metüén-klorid 1:20:80 térfogatarányú elegye (3) - ecetsav, metanol és metilén-klorid 1:90:90 térfogatarányú elegye 25 (10) - metü-izobutü-keton, ecetsav és víz 2:1:1 térfogatarányú elegye (11) - ecetsav, metanol és metüén-klorid 0,5:5:95 térfogatarányú elegye (12) - etü-acetát 30 (13) - metüén-klorid és metanol 9:1 térfogatarányú elegye (14) - metüén-klorid és metanol 7:3 térfogatarányú elegye (15) - dietü-éter 35 (16) - etü-acetát és metanol 87:3 térfogatarányú elegye (17) - metüén-klorid és metanol 8:2 térfogatarányú elegye (18) - toluol, dioxán és ecetsav 90:24:5 térfo- 40 gatarányú elegye. 1 1. példa 2-(2-metoxi-etil)-propénkarbonsav-benzil-észter Nitrogén-atmoszférában 3,15 g 80%-os ásványola- 45 jós nátrium-hidrid-diszperzió (0,105 mól) 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához keverés közben 1 óra leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 28,43 g (0,1 mól) dibenzü-malonátot, az adagolás során az elegy hőmérsékletét 40 °C-ra emelkedni 50 hagyva. A kapott tiszta oldathoz hozzáadunk 13,9 g (0,1 mól) 2-metoxi-etü-bromidot, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük és ezután 1 éjszakán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezt követően vizet adagolunk, majd a vizes elegyet metüén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk, 30,94 g mennyiségben nyers folyadékot kapva. Ezt azután 700 g szüikagélen kromatografáljuk, eluálószerként dietü-éter és hexán 2:8 térfogatarányú elegyét használva. így 15,6 g mennyiségben színtelen folyadék formájában 2-metoxi-etü-malonsav-dibenzü-észtert kapunk. Ezt azután feloldjuk 150 ml dioxánban, majd a kapott oldatot 0 °C-on keverés közben hozzáadjuk 2,55 g (45,44 mmól) kálium-hidroxid 40 ml vízzel kapott oldatához. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a vizes elegyet dietü-éterrel extraháljuk a reagálatlan diészter eltávolítása céljából. Ezt követően a vizes fázist 50 ml 2 N sósavoldattal megsavanyítjuk, majd dietü-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk 8,95 g (78%) mennyiségben színtelen olaj formájában a monoésztert kapva. 8,95 g (35,48 mmól) nyers monoészter és 502 mg (5,9 mmól) piperidin 70 ml piridinnel készült oldatához keverés közben 1,6 g (53,34 mmól) paraformaldehidet adunk, majd az így kapott reakcióelegyet ezután lehűtjük, jégre öntjük, tömény sósavoldattal megsavanyítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot egymás után vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ekkor 7,42 g folyadékot kapunk, amelyet 300 g szüikagélen kromatografálunk, eluálószerként dietü-éter és hexán 2:8 térfogatarányú elegyét használva. 7,13 g (92%) mennyiségben színtelen folyadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C13H16O3 képlet alapján: számított: C% - 70,89, H%-7,32; talált: C% - 70,69, H%-7,42; 2-4. példák Az 1. példában ismertetett általános módszerrel a következő felsorolt vegyületek állíthatók elő, kiindulási anyagként 2-metoxi-etü-bromid helyett propüjodidot, 2-vinü-piridint, vagy terc-butü-akrilátot használva. (IX) általános képletű vegyületek A példa R5 Elemzési eredmények, % (számított értékek zárójelben) sorszáma C H N 2 CH3(CH2)2-76,37 (76,44 8,01 7,90) 8
