202482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro-helyettesített glutáramid-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 202 482 B 2 10 ml vizet adunk hozzá és a vizes elegy pH-értékét 2N sósavoldattal 3-ra beállítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott nyers terméket 200 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és hexán elegyét használva. így 7,96 g (77%) mennyiségben higroszkópos csapadék formájában l-propil-3-ciklopenténkarbonsavat kapunk. b) 6-10 °C-on az előző lépésben kapott termékből 6,39 g (41 millimól) 30 ml szén-tetrakloriddal készült oldatához keverés közben cseppenként hozzáadjuk 7,28 g (45 millimól) elemi bróm 20 ml szén-tetrakloriddal készült oldatát, majd az adagolás befejezését követő 0,5 óra elteltével az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradt dibróm-származékot 1.25 órán át 6,8 g (49 millimól) kálium-karbonáttal 500 ml metil-etil-ketonban visszafolyató hűtő segítségével forraljuk, majd a reakcióelegyet szűrjük, kis térfogatra betöményítjük és a maradékot dietil-éterrel felvesszük. Az így kapott oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Az ekkor kapott olajat 120 g szilikagélen kromatografáljuk, gradiens-eluálást végezve, 35:75 és 60:40 térfogatarányok között etil-acetát és hexán elegyeit használva. így 8,79 g (91%) mennyiségben gyengén narancsszínű olaj formájában 6-endo-bróm-4-propü-2- oxa-biciklo[2.2.1 ]heptán-3-ont kapunk. c) a fenti b) lépésben kapott bróm-laktonból 4,0 g (17,2 millimól) 35 ml vízmentes etanollal készült oldatát 6,92 g (0,172 mól) magnézium-oxid és 800 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 3,45 bar nyomáson hidrogénezzük. A redukálást 40 órán át végezzük, miközben 7 óra, illetve 24 óra elteltével további 1,0-1,0 g katalizátort adagolunk A redukálás befejezése után a reakcióelegyet Avicel márkanevű szűrőanyagon átszűrjük majd a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot 150 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk növekvő térfogatarányokban dietil-étert tartalmazó hexánnal eluálva. így 1,13 g (42%) mennyiségben színtelen olajként 4-propü-2-oxa-bicildo[2.2.1]heptán-3-ont kapunk d) A fenti c) lépésben kapott laktonból 1,13 g (7,28 millimól) és 0,15 ml tömény kénsav 30 ml metanollal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1.25 órán át forraljuk majd a reakcióelegyet kis térfogatra betöményítjük és a maradékot dietü-éter és víz között megosztjuk A szerves fázist vízzel mossuk magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk így 0,94 g (70%) mennyiségben színtelen olajként cisz-3-hidroxi-l-propü-R-l-ciklopentán-karbonsav-metü-észtert kapunk e) A fenti d) lépésben kapott hidroxi-észterből 930 mg (5 millimól) 10 ml piridinnel készült, jéghideg oldatához kis adagokban hozzáadunk 1,43 g (7,5 millimól) p-toluol-szulfonü-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 1 éjszakán át fokozatosan szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk 18 óra elteltével pedig jéghideg vízbe öntjük Az így kapott vizes elegyet dietü-éterrel extraháljuk majd a szerves extraktumot egymás után IN sósavoldattal vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ismét vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk A kapott olajat 80 g szilikagélen kromatografáljuk eluálószerként etil-acetát és hexán elegyét használva. így 1,5 g (89%) mennyiségben az előállítani kívánt 3-p-toluol-szulfonil-származékot kapjuk Ebből a vegyületből 1,45 g (4,3 millimól) és 1,11 g (17 millimól) nátrium-azid 20 ml metanol és 10 ml víz elegyével készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át forraljuk, majd az etanol túlnyomó részét csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot metilén-kloriddal extraháljuk Az extraktumot vízzel mossuk magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk Az ekkor kapott olajat 40 g szilikagélen kromatografáljuk etil-acetát és hexán elegyeivel gradiens-eluálást végezve. így 0,79 g (89%) mennyiségben színtelen olajként transz-3-azido-lpropil-R-l-ciklopentán-karbonsav-metü-észtert kapunk 0 A fenti e) lépésben kapott azidból 730 mg (3,4 millimól) 25 ml metanollal készült oldatát 80 mg 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 3,45 bar nyomáson 4 órán át hidrogénezzük majd a reakcióelegyet rövid Avicel-oszlopon átszűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk így 619 mg (97%) mennyiségben halványsárga higroszkópos olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk Elemzési eredmények a C10H19NO2 x 2 H2O képlet alapján: számított: C% - 54,27, H% - 10,47, N% - 6,33; talált: C% - 54,93, H% - 9,59, N% - 5,79. 74. példa transz-3-amino-cisz-4-hidroxi-l-propil-R-lciklopentán-karbonsav-metil-észter a) A 73. példa b) lépésében ismertetett módon előállított 6-endo-bróm-4-propü-2-oxa-biciklo[2.2.1 .]heptán-3-onból 2,0 g (8,6 millimól) és 0,15 ml tömény kénsav 30 ml metanollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,25 órán át forraljuk, majd kis térfogatra bepároljuk és a maradékot dietil-éter és víz között megosztjuk A szerves fázist vízzel mossuk megnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk így 2,18 g (98%) mennyiségben olajként cisz-3-bróm-cisz-4-hidroxi-l -propü-R-l-ciklopentán-karbonsav-metü-észtert kapunk b) A fenti a) lépésben kapott termékből 2,14 g (8,1 millimól) és 2,10 g (32,3 millimól) nátrium-azid 25 ml metanol és 15ml víz elegyével készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 48 órán át forraljuk majd további 1,0 g nátrium-azidot adagolunk és a forralást 4 napon át folytatjuk Ezt követően a metanol túlnyomó részét vákuumban elpárologtatjuk majd a maradékot metilén-kloriddal extraháljuk Az extraktumot vízzel mossuk magnézium-szulfát fölött szárítjuk és 5 10 16 20 25 30 35 40 45 50 55 60 17
